【Cir Res】哈医大/厦门大学附属心血管病医院马翠教授团队发现超级增强子相关的HCG20调控肺动脉内皮细胞功能障碍新机制

肺动脉高压(PH)作为一种以肺血管阻力进行性升高为特征的致命性疾病，正持续加重全球心血管疾病的负担，其对右心功能的进行性损害直接影响患者的生存质量与预后。近年来研究发现，肺动脉内皮细胞(PAECs)功能紊乱和血管重塑是PH进展的核心环节。特别值得关注的是，长链非编码RNA (lncRNA)调控网络在PAECs异常活化中的作用逐渐被揭示，其中超级增强子相关LncRNA (SE-lncRNA)可能成为关键的干预靶点。与此同时，基于外泌体的靶向治疗和基因编辑技术已显示出良好的治疗前景，因此寻找新的SE-LncRNA作用网络有望为PH诊疗带来新的契机。

2025年5月28日，哈尔滨医科大学大庆校区/厦门大学附属心血管病医院马翠教授团队在Circulation Research杂志(中科院1区，影响因子16.5)发表了题为“Super-Enhancer-Driven HCG20 Promotes Pulmonary Hypertension Through U2AF2 Splicing”的研究论文。该研究揭示了SE-LncRNA HCG20通过U2AF2介导的EIF2AK2可变剪接促进PAEC功能障碍的新机制，为PH提供了新的潜在治疗靶点和诊断标志物。 

首先，研究团队分析了来自PH患者和对照供体的PAECs染色质免疫共沉淀结合高通量测序(ChIP-seq)，根据H3K27ac和H3K4me1富集峰度筛选并发现新的SE-LncRNA HCG20在低氧诱导的PAECs中特异性表达升高。更重要的是，HCG20在PH患者的肺组织内皮层和血浆中表达水平显著高于对照组，且第Ⅲ类PH患者血浆中HCG20的表达与血流动力学参数呈正相关。

 HCG20在PH患者中表达增加

功能研究表明，HCG20沉默显著抑制低氧诱导的内皮间充质转化(EndMT)及焦亡细胞比例增加并抑制炎症反应。 

沉默HCG20抑制低氧诱导的内皮细胞焦亡和内皮间充质转化

为了阐明HCG20的RNA结合蛋白互作网络，通过质谱联合生物信息学分析，确定了HCG20互作的核心剪接因子U2AF2，并验证了U2AF2与HCG20特异性结合。在U2AF2过表达后，通过RNA测序分析可变剪接(AS)模式，可视化具有差异的AS模式的前20个基因，并重点关注了真核翻译起始因子2α激酶2 (EIF2AK2)，发现其转录本EIF2AK2-T4的AS事件在U2AF2过表达时增加。进一步实验表明，HCG20抑制减弱了低氧诱导的EIF2AK2-T4表达升高，且HCG20 ASO处理减少了U2AF2与EIF2AK2 pre-mRNA的结合，而U2AF2过表达则逆转了这一效应。这些结果表明，HCG20可能通过调节U2AF2与EIF2AK2 pre-mRNA的结合来影响EIF2AK2的AS。此外，EIF2AK2-T4在PAEC中的过表达模拟了低氧对细胞焦亡和迁移的影响。

U2AF2介导的EIF2AK2可变剪接在PAEC中作为HCG20的下游效应子发挥作用

重要的是，研究者通过构建系统发育树和系统共线性分析首次鉴定了HCG20的小鼠直系同源基因4833427F10Rik，并命名为Hcg20。为了探究Hcg20在体内的功能，作者构建了肺血管内膜Hcg20特异性沉默体系。结果表明，特异性干扰肺血管内皮细胞Hcg20可缓解低氧诱导的PH、内皮细胞EndMT和肺组织炎症。 

4833427F10Rik是人HCG20在小鼠中的直系同源基因

综上所述，在本研究中，研究团队确定了一种新的SE-LncRNA HCG20，作为调控PAEC功能障碍的关键因子，其在体外和体内实验均表现出促进PH进展的作用。研究首次证明HCG20在PH条件下被激活，并受SE的调控。HCG20促进PH发展的机制可能通过其与U2AF2的相互作用实现，HCG20作为分子支架调节U2AF2对EIF2AK2的pre-mRNA可变剪接。上述结果表明，SE/USF2/HCG20/U2AF2轴可能是PH的潜在重要治疗靶点，为全面理解PH的分子机制提供了新的视角。