肝脏专场 | 靶向体内各种细胞的AAV「好物分享」

701 人阅读发布时间：2025-08-22 17:27

肝脏是以代谢功能为主的关键器官，肩负着合成蛋白质、分解脂肪、储存糖原等诸多重要使命，宛如一个精密运作的“化工厂”，为机体的正常运转保驾护航。肝小叶（Liver lobule）是肝脏的基本功能单位，呈六边形，其外围由结缔组织包裹，内部实质由肝实质细胞组成。除肝实质细胞外，肝脏中另一大类细胞类型为肝非实质细胞，包括肝窦内皮细胞、肝星状细胞、Kupffer细胞等。每种细胞都对肝脏功能的维持起到重要作用。当肝脏功能出现异常，便可能引发肝炎、肝硬化、肝癌等一系列肝脏疾病，这些疾病是目前全球医疗领域关注的焦点之一。

肝脏不同细胞类型分布（PMID: 32483353）

随着肝脏疾病研究不断深入，腺相关病毒载体（AAV）凭借其血清型丰富、免疫原性低、长期稳定表达基因以及宿主范围广等显著优势，逐渐成为肝脏疾病分子机制研究和基因治疗探索中的核心工具。在体内肝脏基因调控实验中，借助具有肝脏亲嗜性的 AAV 血清型和特异性启动子，可实现对肝脏相关细胞的精准高效转导。

AAV好物分享

和元生物在十多年的发展中持续深耕，在肝脏研究领域打造了丰富的AAV产品矩阵，同时积累了大量宝贵的应用经验。在本篇文章中，我们会与大家分享靶向肝脏不同细胞的AAV「好物」。

靶向肝细胞的AAV「好物」

【推荐】AAV8血清型+TBG启动子

肝细胞（Hepatocyte）是肝脏的主要实质细胞，占肝脏总体积的80%。肝细胞是肝脏功能的主要承担者，具有代谢、解毒作用，参与蛋白质合成及储存、脂肪分解、碳水化合物转换、胆汁的合成与分泌。

甲状腺素结合球蛋白（TBG）主要由肝脏分泌，TBG启动子是最常用的一种肝细胞特异性启动子，一般配合AAV8血清型用于靶向肝脏和肝细胞。2022年，陆军特色医学中心大坪医院科研团队在Circulation（IF=38.6）刊登了研究成果，研究表明组蛋白修饰导致的SIRT3抑制是高盐负荷下肝脏脂肪变性和炎症持续存在并最终导致心血管损害的关键因素。该研究借助AAV8血清型与TBG启动子的组合，通过尾静脉注射特异性感染肝脏，在肝脏中过表达SIRT3和NRF2，揭示肝脏特异性过表达SIRT3可抑制盐诱导的肝脏炎症记忆和心血管损伤，而NRF2介导表观遗传修饰对SIRT3表达的影响。该研究所用AAV由和元提供。

AAV8-TBG感染肝脏（PMID: 35100024）

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除了TBG启动子，Alb、ApoE等启动子也能特异性靶向肝脏。

mT/mG小鼠尾静脉注射AAV8-Alb-Cre病毒后肝脏的荧光表型

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靶向肝星状细胞的AAV「好物」

【推荐】AAV8/AAV6血清型+GFAP启动子

肝星状细胞（Hepatic stellate cell, HSC）是肝脏中的成纤维细胞，存在于窦周间隙，位于肝窦内皮细胞和肝细胞之间，是参与肝纤维化的主要细胞类型。HSC在正常肝脏中处于静止状态，细胞中储存类视黄醇或含维生素A的代谢物；在肝损伤后被激活，表现出增殖增强、分化为肌成纤维细胞样细胞、趋化性、纤维化和产生细胞外基质重塑酶。

胶质纤维酸性蛋白（GFAP）是HSC的一种标志物，通常用AAV8或者AAV6血清型配合GFAP启动子在小鼠体内靶向HSC。2022年，温州医科大学科研团队在British Journal of Pharmacology（IF=7.7）发表研究工作，揭示蛋白激酶CK2的激活对于维持HSC的活化和纤维化表型至关重要。研究人员利用和元构建的AAV8血清型配合GFAP启动子在HSC中特异性敲低CK2α，从而抑制HSC活化，减弱肝脏胶原沉积并减轻肝纤维化。

AAV8-GFAP感染小鼠体内肝星状细胞（PMID: 36070072）

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α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）是HSC活化的标志物，因此也有研究利用α-SMA启动子来靶向激活状态的HSC。

靶向肝巨噬细胞的AAV「好物」

【推荐】AAV8/AAV6血清型+CD68启动子

肝巨噬细胞约占肝细胞总量的15%，主要包括Kupffer细胞和单核细胞衍生的巨噬细胞。Kupffer细胞是驻留肝脏巨噬细胞，不仅在保护和修复肝脏方面发挥着重要作用，而且还具有重要的免疫耐受功能。

CD68和F4/80是常用的巨噬细胞特异性启动子。靶向小鼠体内肝巨噬细胞通常可以利用AAV8或者AAV6血清型配合CD68或者F4/80启动子来实现。近日，天津医科大学和四川省人民医院联合团队在Cell Reports（IF=6.9）上报导巨噬细胞特异性磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）通过抑制转化生长因子β激活激酶1（TAK1）预防代谢功能障碍相关脂肪肝病（MAFLD）。研究人员利用和元构建的AAV8-CD68病毒载体，在小鼠体内肝巨噬细胞中过表达PHGDH，可减轻高脂高胆固醇饮食（HFHC）诱发的代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎（MASH）进展。