Nature | 运动学习如何重塑大脑？揭秘皮质纹状体轴突boutons动态重塑之谜

皮质-纹状体环路（corticostriatal circuits）在运动技能学习过程中发挥着重要作用，初级运动皮层（primary motor cortex, M1）神经元投射到在背外侧纹状体（dorsolateral striatum, DLS）棘状突起投射神经元（Spiny Projection Neurons, SPNs），其活动模式在运动学习过程中不断适应，运动学习会重塑树突棘(dendritic spines)以加强与纹状体的突触联系。然而，在帕金森病（Parkinson's disease）等运动障碍疾病中发现spine丢失会破坏皮质-纹状体传递。尽管树突棘可塑性已被广泛研究，而对突触前轴突终扣（axonal boutons）在运动学习过程中的动态变化及可塑性知之甚少。

2025年07月30日，斯坦福大学医学院丁军（Jun B. Ding）教授团队在Nature杂志在线发表题为"Remodelling of corticostriatal axonal boutons during motor learning"的研究成果，该研究借助体内纵向双光子成像技术，在清醒小鼠中首次揭示了皮质-纹状体轴突终扣的新型可塑性机制，他们发现M1-DLS boutons具有奖赏依赖的异质性活动模式，并表明运动学习会动态调节boutons重塑，新形成的boutons通过选择性稳定化支持运动技能的获取。这项研究为理解运动技能获得的突触可塑性提供了全新视角，对神经可塑性和运动障碍相关研究具有重要意义。

首先，研究团队训练小鼠执行一个提示音引导的头固定小鼠推杆任务：提示音出现后，小鼠在指定任务时间内将杠杆推过设定阈值即可获得奖励，小鼠每天接受训练，持续约2周，建立运动学习行为学范式（图1a-f）。随后，为记录推杆过程中突触前轴突终扣（axonal boutons）活动，作者将AAV-Cre和AAV-GCaMP6s混合注射到小鼠M1第5层（M1 layer5），在DLS植入慢性串口，进行纵向双光子钙成像（图1g-h），结果发现，M1 bouton活动与推杆行为密切相关，其活动在整个奖赏运动 (rewarded movements, RM) 期间持续存在，与已知的 M1 体细胞活动模式一致；在非奖赏运动 (unrewarded movements, UM) 期间，boutons群体活动时间结构不同，但重新排序后仍保留序列性活动特征（图1i-j）。且随着学习推进，boutons活动模式一致性提高（图1k-l）。此外，研究团队还分析了同一轴突boutons的钙信号，发现同一轴突上的 bouton 存在活动异质性。

图1运动学习过程中对皮质-纹状体轴突boutons进行纵向双光子钙成像记录

进一步，研究发现boutons可分为三类：仅对奖赏运动响应的RM-only boutons、仅对非奖赏运动响应的UM-only boutons，以及对两者均响应的RM-UM both boutons。主成分分析（Principal Component Analysis，PCA）显示RM-only和UM-only boutons会形成明显分离的簇群，提示了奖励条件下，其活动模式存在显著差异。此外，研究发现，在运动学习中，RM-only boutons 的比例显著增加，UM-only boutons比例减少， RM–UM both boutons 的比例保持稳定，提示了boutons对奖赏结果的选择性随学习增强（图2）。

图2奖赏对M1 boutons活动的调控机制

接下来，研究者探讨同一轴突上 bouton 的特异性活动与运动行为的关系，以及运动学习对这些活动模式的调节作用。研究者聚焦同一轴突上boutons群体，借助GCaMP6s和GCaMP8f发现同一轴突上相邻bouton活动存在显著异质性：尽管大部分钙瞬变（Ca²⁺ transients）在两个boutons中均被检测到，但仍有部分Ca²⁺ transients仅出现在特点的bouton，这种异质性随运动学习进展降低（图3a-g）。相比之下，丘脑束旁核到背外侧纹状体的谷氨酸能投射（PF-DLS）的boutons则表现出高度同质的活动模式，且几乎仅对RM响应，提示这种异质性是皮质-纹状体通路的独特特性（图3）。

图3 皮质-纹状体同一轴突boutons的异质性活动

最后，研究者探讨了运动学习是否会导致 axonal boutons 结构的动态重塑。研究者分别向M1和PF注射示踪病毒，标记皮质纹状体或丘脑纹状体轴突，利用在体双光子成像纵向追踪 bouton 的结构变化。结果显示，运动学习诱导皮质纹状体boutons密度显著增加，且新形成的boutons更易选择性地稳定在RM相关（RM-related）轴突上。空间分析表明，新形成的boutons 在实验组中呈簇状分布（最近邻距离nearest neighbour distance, NND显著短于对照组），而消除的boutons则无此空间聚集性，提示了boutons结构重塑具有轴突特异性。

值得注意的是，运动学习早期阶段被标记为RM-related的轴突会持续增加终扣密度，而UM相关轴突则呈现相反趋势，形成"富者愈富"的突触重塑模式。此外，早期被标记为RM-related且一直维持其特性的轴突，其 bouton 密度高于早期为RM-related但随着学习进展转为UM-related的轴突；早期为UM-related但转为RM-related的轴突，其密度高于维持UM-related特性的轴突，表明 boutons 的形成、消除和密度棉花与轴突的活动模式及奖赏结果密切相关。相比之下，丘脑纹状体boutons无类似异质性和结构可塑性（图4）。

图4 皮质纹状轴突boutons的结构可塑性

这些发现不仅为理解运动技能获取的神经机制提供了全新视角，也为帕金森病等运动障碍疾病的突触病理机制研究开辟了新思路。特别值得注意的是，同一轴突上boutons活动的异质性挑战了传统轴突信号传递的"全或无"理论，提示皮质-纹状体通路可能存在局部调控的突触前信息处理机制。未来研究可进一步探索这种异质性的分子基础及其在神经精神疾病中的改变模式。