- 移动端
和元生物技术（上海）股份有限公司品牌商
13 年
手机商铺
- NaN
- 0.5
- 0.5
- 1.5
- 0.5
推荐产品
公司新闻/正文
干货分享 | 细数CAR-T治疗中的“小障碍”
330 人阅读发布时间：2024-11-05 13:35
背景
过继性免疫细胞疗法是一种利用患者自身的免疫细胞来治疗癌症的方法。嵌合抗原受体(CAR)-T细胞免疫疗法是过继性免疫细胞疗法的一种，在血液恶性的肿瘤治疗中卓有成效，多款CAR-T产品相继在欧美和国内上市。CAR-T治疗方法是从肿瘤患者的外周血中分离T细胞，在体外进行细胞的基因编辑，然后设计特殊的CAR分子识别和攻击特定的癌细胞，最后将具有特异性靶向能力的T细胞回输给患者体内。虽然这种治疗方式在血液瘤的治疗中取得了一定的效果，但是对于实体瘤和治疗相关毒性和持续性方面仍然面临严峻的挑战。这主要是由于CAR-T细胞的几种抗药性，包括T细胞的活力、持久性、功能持久性，抗原丢失以及免疫抑制的肿瘤微环境等。今天就来分两期梳理一下目前CAR-T所面临的挑战和对应的提升CAR-T效应的策略。
T细胞的活力小、持续时间短、易耗竭
CAR-T细胞治疗中遇到的功能障碍往往源自T细胞的耗竭现象，这一过程中，T细胞会经历全基因组层面的转录和表观遗传学的调整。在从患者体内分离和制备CAR-T细胞时，可能会观察到T细胞耗竭的发生，而CAR-T细胞本身的特性，尤其是所包含的共刺激域，是导致这种耗竭状态的主要因素。这意味着，尽管T细胞在体外被改造以增强其抗癌能力，但它们仍可能因为持续的抗原刺激或其他因素而变得功能低下。因此，优化CAR-T细胞的设计，特别是共刺激信号的选择，对于提高治疗效果和减少T细胞耗竭至关重要。
抗体逃逸
抗体逃逸是指肿瘤细胞通过调节（即上调或下调）其表面抗原的表达水平来逃避免疫系统的监控和杀伤，从而产生对免疫治疗的抗性。这种现象在CAR-T细胞治疗中尤为常见，因为CAR-T细胞依赖于肿瘤细胞表面特定抗原的存在来识别和攻击肿瘤。在CAR-T治疗中，如果肿瘤细胞能够降低其表面抗原的表达，或者通过其他机制（如通过分泌可溶性的抗原或通过改变抗原的加工和呈递）来减少抗原的表面表达，CAR-T细胞就可能无法有效地识别和攻击这些肿瘤细胞，导致治疗效果下降或治疗失败。CAR与其结合靶标的相互作用决定了CAR- T细胞的杀伤效果和增殖，这取决于抗原的密度、结合亲和力和抗原的结合强度。靶抗原的稳定性在一定程度上决定了反应的持久性。
CAR-T细胞相关毒性
CAR-T细胞疗法在治疗癌症，特别是血液癌症方面取得了显著的成效，但同时也伴随着一些潜在的毒性和副作用。包括细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、血液毒性、非肿瘤和脱靶毒性等，为了管理这些毒性可能会采取多种策略，包括使用生长因子、免疫抑制剂、抗病毒药物和支持性治疗。此外，一些新的CAR-T细胞设计，如包含自杀基因的CAR-T细胞，可能有助于提高疗法的安全性 。随着研究的进展，对CAR-T细胞疗法的毒性管理也在不断改进，以提高患者的治疗效果和生活质量。
CAR-T输注时的损伤
CAR-T细胞输注后在体内达到有效部位的数量太少是一个影响治疗效果的重要问题。这可能是由于肿瘤微环境（TME）中的缺氧、酸性环境和免疫抑制细胞（如调节性T细胞、髓系抑制细胞）抑制CAR-T细胞的功能和浸润或CAR-T细胞在体内因持续的抗原刺激而耗竭。
靶向脱靶效应
靶向脱靶效应（OTOT）是指CAR-T细胞在治疗过程中，不仅攻击表达特定抗原的肿瘤细胞，还可能攻击表达相同抗原的正常组织，从而引发不良反应。这种效应在实体瘤治疗中尤为突出，因为许多肿瘤相关抗原在正常组织中也有表达，只是水平较低。自杀开关技术为CAR-T细胞疗法提供了额外的安全保障，允许在出现严重副作用时迅速干预，以保护患者免受伤害。
小结
尽管存在这些挑战，CAR-T疗法的潜力仍然巨大。随着研究的深入和技术的改进，未来可能会有更多创新的策略被开发出来，以进一步提高CAR-T疗法的疗效和安全性。下一期将分享目前针对这些“小插曲”研究者破局的策略~
和元助力CAR-T细胞全流程
CAR分子的设计在CAR-T细胞治疗中扮演核心角色，通过调整胞外域、跨膜结构域和胞内结构域可以增加CAR-T细胞的持久性和安全性。基于十余年病毒领域的深耕，和元生物可为研究者提供专业的CAR载体优化设计、病毒包装、以及体外功能验证和体内药效评估等一站式服务，助力科研顺利。
参考文献
[1] Czaplicka A, Lachota M, Pączek L, Zagożdżon R, Kaleta B. Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy for Pancreatic Cancer: A Review of Current Evidence. Cells. 2024 Jan 4;13(1):101. doi: 10.3390/cells13010101. PMID: 38201305; PMCID: PMC10777940.
[2] Depil S, Duchateau P, Grupp SA, Mufti G, Poirot L. 'Off-the-shelf' allogeneic CAR T cells: development and challenges. Nat Rev Drug Discov. 2020 Mar;19(3):185-199. doi: 10.1038/s41573-019-0051-2. Epub 2020 Jan 3. PMID: 31900462.
[3] Choe JH, Watchmaker PB, Simic MS, Gilbert RD, Li AW, Krasnow NA, Downey KM, Yu W, Carrera DA, Celli A, Cho J, Briones JD, Duecker JM, Goretsky YE, Dannenfelser R, Cardarelli L, Troyanskaya O, Sidhu SS, Roybal KT, Okada H, Lim WA. SynNotch-CAR T cells overcome challenges of specificity, heterogeneity, and persistence in treating glioblastoma. Sci Transl Med. 2021 Apr 28;13(591):eabe7378. doi: 10.1126/scitranslmed.abe7378. PMID: 33910979; PMCID: PMC8362330.
[4] Labanieh L, Mackall CL. CAR immune cells: design principles, resistance and the next generation. Nature. 2023 Feb;614(7949):635-648. doi: 10.1038/s41586-023-05707-3. Epub 2023 Feb 22. Erratum in: Nature. 2023 Jul;619(7968):E26. doi: 10.1038/s41586-023-06088-3. PMID: 36813894.
[5] Pan K, Farrukh H, Chittepu VCSR, Xu H, Pan CX, Zhu Z. CAR race to cancer immunotherapy: from CAR T, CAR NK to CAR macrophage therapy. J Exp Clin Cancer Res. 2022 Mar 31;41(1):119. doi: 10.1186/s13046-022-02327-z. PMID: 35361234; PMCID: PMC8969382.[6] Ayala Ceja M, Khericha M, Harris CM, Puig-Saus C, Chen YY. CAR-T cell manufacturing: Major process parameters and next-generation strategies. J Exp Med. 2024 Feb 5;221(2):e20230903. doi: 10.1084/jem.20230903. Epub 2024 Jan 16. PMID: 38226974; PMCID: PMC10791545.