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Cell Metab | 西南医科大学江涌团队揭示星形胶质细胞促进线粒体向受损神经元转移发挥神经保护作用
1041 人阅读发布时间：2024-07-09 16:29
急性缺血性中风是全球发病率和死亡率的主要原因，引起神经损伤。缺血性卒中期间脑血流量（CBF）的紊乱限制氧气和能量底物的输送，导致线粒体氧化磷酸化功能障碍和细胞应激。低密度脂蛋白受体相关蛋白(LDLR)是近年来发现的一种细胞表面蛋白,属于一种内吞性受体,家族成员LRP1广泛表达在大脑，肝脏和血管中，也参与脑卒中的病理过程。
星形胶质细胞是大脑中重要的胶质细胞，可释放和转运线粒体到临近神经元，维持神经元功能稳态。星形胶质细胞来源的LRP1在早期发育中影响神经元活动和突触发生。在大脑中，主要由葡萄糖或糖原在星形胶质细胞中形成乳酸来响应神经元活动信号。
2024年6月23日西南医科大学附属医院江涌教授在Cell Metabolism杂志上发表文章揭示了LRP1通过促进健康线粒体从星形胶质细胞向受损神经元的转移发挥神经保护作用。
1.敲除LRP1后促进星形胶质细胞摄取葡萄糖、促进乳酸生成
通过病毒敲低星形胶质细胞LRP1后可减少胞外ATP浓度，并能减少线粒体从星形胶质细胞转运到神经元上。代谢组学技术发现在敲除LRP1后星形胶质细胞胞内葡萄糖和糖酵解中间体，3-磷酸甘油醛和乳酸水平升高以及三羧酸(TCA)循环中间体琥珀酸盐、草酰乙酸盐和苹果酸盐水平升高。此外，星形胶质细胞细胞外酸化率（评估糖酵解活性）比氧消耗率高。
图1、敲除LRP1后减少星形胶质细胞线粒体转移
2. 星形胶质细胞LRP1通过抑制乳酸产生、促进线粒体释放
离体实验发现缺氧增加星形胶质细胞内乳酸增加，胞外线粒体和ATP水平下降，表明缺氧抑制线粒体释放。2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）是一种不可代谢的葡萄糖类似物，可抑制乳酸的产生，并增加细胞外线粒体，并促进ATP的产生。
图2、乳酸可成剂量依赖性方式降低胞外ATP和线粒体
3、ARF1蛋白乳酸化翻译后修饰作用 调控LRP1促进线粒体释放过程
图3、敲除LRP1加重脑卒中损伤
总结
本文揭示了LRP1通过促进健康线粒体从星形胶质细胞向受损神经元的转移发挥神经保护作用：敲除星形胶质细胞LRP1促进糖酵解和乳酸生成，减少健康线粒体向神经元的释放和转移，并加重损伤缺血性中风损伤。
和元助力
和元生物有幸为研究者提供实验中使用的跨血脑屏障AAV2/PHP.eB载体和慢病毒载体，助力神经科学研究！
