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Cell新突破 | 雌激素的“护肝密码”藏在肠道菌群里？贾伟/郑晓皎/贾伟平团队揭示微生物-胆汁酸轴介导女性慢性肝病保护
3 人阅读发布时间：2026-11-04 13:34
慢性肝病（CLD）涵盖代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和慢性病毒性肝炎等多种病因，可进展为肝硬化甚至肝细胞癌，是全球日益沉重的健康负担。流行病学数据早已揭示一个耐人寻味的现象：绝经前女性的CLD患病风险和进展速度普遍低于同龄男性，而绝经后这种“相对保护”逐渐减弱，肝纤维化易感性随之上升。这一性别差异提示雌激素可能在调节肝脏对慢性损伤的应答中发挥重要作用，但其背后的分子机制长期缺乏可靶向的解释。
近日，上海交通大学医学院附属第六人民医院贾伟教授、郑晓皎研究员、贾伟平院士团队，在Cell（IF=45.1）发表重磅研究“A microbiome-bile acid axis mediates protection from chronic liver disease in females”。研究依托覆盖9254名个体的大型代谢组学数据库（ATLAS）和全面的多队列宏基因组数据，整合多组学分析与机制验证，系统揭示了雌激素-肠道微生物-胆汁酸-肝脏轴介导女性CLD保护的完整链条，并锁定内源性胆汁酸异熊去氧胆酸（isoUDCA）作为潜在的代谢类治疗候选分子。
·研究结果·
1、超9000例大队列锁定“护肝分子”isoUDCA
利用ATLAS，研究者对9254名受试者（含6604名健康筛查者与2650名CLD患者）进行系统的靶向胆汁酸谱分析，鉴定出四种同时满足“显著介导效应、肝病中显著降低、女性中显著富集”条件的胆汁酸，它们全部属于非12α-羟基化亚类。其中，血清isoUDCA比例被认为是CLD风险性别差异的介质之一，占女性总保护作用的19.57%。在MASLD、乙肝相关肝纤维化、肝硬化与肝癌等多种亚型中，isoUDCA水平均一致降低，且随纤维化程度加重呈进行性下降；在原发性胆汁性胆管炎、酒精性肝病和丙肝感染人群中同样如此。ADNI外部队列进一步验证，女性血清isoUDCA水平持续高于男性。
图1 大队列代谢组学锁定女性富集的保护性胆汁酸isoUDCA（见原文Figure 2）
2、雌激素重塑肠道微环境，富集“女性保护菌群”
胆汁酸是肠道菌群的重要代谢产物。研究者整合15个人类粪便宏基因组队列构建菌群互作网络，鉴定出六个雌性富集、且携带完整isoUDCA合成酶系（7α/7β/3α/3β-羟基类固醇脱氢酶）的关键菌种：Ruminococcus gnavus、Blautia obeum、Ruminococcus torques、Barnesiella intestinihominis、Ruminococcus bromii和Eggerthella lenta，构成“女性保护菌群”（FPBC）。
图2 肠道细菌导致isoUDCA的性别差异（见原文Figure 3）
进一步研究表明，雌激素并不直接促进这些细菌生长，而是通过塑造肠道微环境间接实现富集：卵巢切除小鼠的FPBC丰度与血清isoUDCA水平显著下降，补充17β-雌二醇可恢复；经雌二醇处理的小肠类器官裂解液能加速FPBC生长。跨物种多组学分析提示，肠道黏蛋白MUC2是雌激素塑造“黏液生态位”的关键界面。
图3 雌激素通过重塑肠道微环境富集女性保护菌群（见原文Figure 4）
3、六菌联合体让雄性小鼠获得“女性护肝表型”
临床数据显示，在欧洲NAFLD登记处队列（覆盖对照、MASL、无纤维化MASH与伴纤维化MASH）中，FPBC丰度随疾病严重程度升高而降低。在三种慢性肝病小鼠模型（GAN饮食、CDAHFD饮食、CCl4诱导）中，给雄性小鼠灌胃FPBC后，肝脏isoUDCA水平升至与雌性对照相当，脂肪性肝炎和胶原沉积显著减轻，NAFLD活动度评分（NAS）明显下降，重现了雌性小鼠的护肝表型。
图4 FPBC干预在雄性小鼠重现女性护肝表型（见原文Figure 5）
4、isoUDCA激活SREBP2-STARD4-CYP7B1通路，加速胆固醇处理
机制研究显示，isoUDCA可促进甾醇调节元件结合蛋白2（SREBP2）在核内积累，进而上调细胞内胆固醇转运蛋白STARD4的表达，为CYP7B1介导的非12α-羟基化胆汁酸合成提供底物，减少25-羟基胆固醇、27-羟基胆固醇等氧化固醇的积累——相当于“疏通”肝细胞的胆固醇处理与转化路径。在GAN和CDAHFD模型中，isoUDCA干预显著改善肝脂蓄积、降低NAS，效果优于对照药物UDCA。研究者进一步利用AAV介导的肝脏特异性Stard4敲低与肝细胞特异性Cyp7b1敲除验证了因果性：任一下游环节受损，isoUDCA的保肝作用即被削弱甚至消失。
图5 isoUDCA通过Stard4-Cyp7b通路加速甾醇代谢，从而缓解慢性肝病（见原文Figure 6）
图6 isoUDCA激活SREBP2-STARD4轴并促进细胞内胆固醇代谢（见原文Figure 7）
·总结·
本研究首次为慢性肝病的性别差异提供了可靶向的分子机制框架：雌激素通过塑造富含黏蛋白的肠道微环境，富集能够合成isoUDCA的“女性保护菌群”，isoUDCA经门静脉循环进入肝脏，激活SREBP2-STARD4-CYP7B1通路促进胆固醇转运与胆汁酸代谢，最终减轻肝脏脂肪变性、炎症与纤维化。研究同时指出，衰老是慢性肝病风险的更主导因素，性别相关差异会随年龄增长逐渐趋同。isoUDCA与FPBC有望成为慢性肝病的新型干预策略，也为肝病诊疗提供了新视角。
图7 微生物-胆汁酸-肝脏轴介导女性慢性肝病保护的机制总结
和元助力
本研究利用AAV介导的肝脏特异性Stard4敲低模型，在体内验证了isoUDCA保肝作用的关键分子通路。和元生物有幸为研究者提供实验中用到的AAV载体，以实际行动助力慢性肝病等代谢性疾病研究。
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