虚拟敲除核心实力揭秘！5 篇前沿研究，高效解锁基因调控机制

依托AI 大模型 + 单细胞多组学深度融合，无需活体造模、无需漫长实验等待，快速输出精准基因调控数据，完美替代传统动物敲除，让科研提速、论文更稳！

发表期刊：Nature Communications（IF 15.7）

发表时间：2025年12月11日

唐氏综合征（DS）早期胎儿发育过程中皮层改变的细胞和分子机制仍未被充分阐明。对妊娠中期DS患儿和对照组脑组织样本（包括前额叶皮层（PFC）和颞上回皮层（STP））进行了单核RNA测序。通过时空分析，揭示了与21号染色体异常相关的细胞类型和区域特异性转录改变，包括妊娠中期发育过程中抑制性神经元与兴奋性神经元平衡的破坏。在PFC区域，最显著失调的chr21基因是 RUNX1，而在STP区域则是 APP 基因。虚拟敲除（scTenifoldKnk）分析表明，RUNX1 调控多种微管蛋白基因，影响神经元发育和轴突再生；而 APP 主要与树突运输及神经上皮细胞分化相关。这两个区域中兴奋性神经元皮层分布的异常可能由神经元迁移相关基因的表达失调和乳酸代谢受损所驱动。此外，神经胶质细胞通过多种细胞间信号通路调控兴奋性神经元的分化和迁移。这些发现为唐氏综合征相关妊娠中期皮质异常的发病机制提供了重要的见解，并为疾病建模和时空靶向治疗策略的开发提供了宝贵的资源。

发表期刊：Advanced Science（IF 15.1）

发表时间：2025年11月12日

由于其高度侵袭性和转移潜能，肌层浸润性膀胱癌（MIBC）对患者的生存构成严重威胁。尽管免疫疗法已彻底改变了MIBC的治疗策略，但免疫逃逸仍然是限制治疗效果的主要障碍。该研究发现MCUB通过抑制PRKN介导的线粒体自噬来稳定PD-L1蛋白，从而驱动免疫逃逸。Bulk RNA-seq、单细胞RNA测序和蛋白质组学分析显示，MCUB的表达从正常到MIBC逐渐上调，并且MCUB的表达与PD-L1/PD-1信号通路以及不良预后均呈显著正相关。空间转录组学和临床组织染色证实了MCUB和PD-L1的空间共定位。虚拟敲除（scTenifoldKnk）MCUB后，发现下游受影响基因显著富集于溶酶体通路，锁定 PD-L1 溶酶体降解相关调控机制。功能实验表明，MCUB通过抑制PRKN依赖性线粒体自噬，减少PD-L1蛋白的溶酶体降解，从而稳定PD-L1蛋白。从机制上讲，MCUB抑制线粒体钙摄取以减少PRKN活化，并与PRKN的Arg51残基发生物理相互作用以抑制其功能。体内实验表明，敲低MCUB可增强抗肿瘤免疫，并提高抗PD-1疗法的疗效。因此，MCUB-PRKN-PD-L1轴被确定为MIBC免疫逃逸的关键介质，也是联合免疫疗法的潜在靶点。

发表期刊：Journal of Hazardous Materials（IF 11.3）

发表时间：2026年04月01日

邻苯二甲酸酯（PAEs）暴露于子宫内膜异位症（EM）发病风险存在正相关，但两者之间的微观分子机制还不清楚。Ferroptosis是EM的关键病理驱动因素，氧化应激也参与发病进程，但缺乏PAEs调控Ferroptosis进而影响EM进程的证据。ARF6表达与上皮细胞干性及间质细胞（成纤维细胞）丰度呈显著正相关。采用scTenifoldKnk对成纤维细胞中的ARF6进行虚拟敲除，受损基因显著富集于氧化应激反应，说明ARF6在EMT过程中介导ferroptosis机制，并最终提出了“PAEs-Ferroptosis-EMT-EM”轴。

 发表期刊：Cancer Letters（IF 10.1）

发表时间：2025年11月20日

整合了空间转录组学、单细胞RNA测序、H3K18la ChIP-seq、CRISPR和Bulk RNA-seq在内的多组学数据，探索肺腺癌（LUAD）的代谢异质性，尤其关注糖酵解和组蛋白H3K18乳酸化（H3K18la）。揭示了显著的肿瘤内和肿瘤间代谢异质性，糖酵解和H3K18la相关基因在肿瘤区域更为活跃。还发现H3K18la相关基因活性可作为LUAD进展的标志物，并证实其与糖酵解和肿瘤细胞表型密切相关。利用scTenifoldKnk对H3K18la相关基因（MIF）进行虚拟敲除，212 个基因受影响，这些基因主要富集在Proteasome, Antigen processing and presentation, Phagosome, Tyrosine metabolism, Ferroptosis等信号通路。

该研究开发了一种基于机器学习的预后模型（Kla.Sig），该模型能够预测患者的生存期和免疫治疗反应。该模型突出了高危评分患者的免疫抑制性肿瘤微环境，其特征是免疫细胞浸润较少和免疫逃逸能力较强。此外还开发了一个在线R Shiny应用程序“LUAD-Kla.Sig”，以方便用户基于Kla.Sig模型进行生存期评估。计算机药物筛选表明，使用BI-2536靶向PLK1可能是高危肺腺癌患者的有效治疗策略。

发表期刊：NPL Precision Oncology（IF 7.9）

发表时间：2026年01月30日

肝细胞癌 (HCC) 广泛的肿瘤内和微环境异质性仍然是其治疗的主要障碍。该研究整合了涵盖正常肝组织、原发肿瘤、门静脉癌栓 (PVTT) 和转移性淋巴结 (MLN) 的单细胞转录组数据，并结合空间组转录组分析，系统地解析了驱动 HCC 进展的动态过程。恶性肝细胞可分为四种具有不同临床轨迹的细胞状态：Diff-Metabolic、Prolif-Stress、MYC-Biosynth-Immune和 EMT-Inflammatory。Diff-Metabolic 细胞保留了肝脏特异性功能，预后良好，而其他三种状态则与疾病进展相关。

在肿瘤微环境中，免疫抑制性 Macro-SPP1 和 Macro-TREM2 细胞群在肿瘤进展过程中扩增。空间映射揭示了有序的基质区域，其中 Endo-ESM1 内皮细胞和 Fib-POSTN/Fib-CD36 成纤维细胞建立了富含 TGFβ 的微环境，这些微环境在空间上与增殖应激和 EMT 炎症性肿瘤细胞相关，从而将基质结构与恶性表型联系起来。在肿瘤进展过程中，内皮细胞和成纤维细胞之间的相互作用通过细胞外基质和血管生成信号通路增强。基于 Geneformer对跨三种细胞状态（巨噬细胞复极化、恶性细胞正常化、内皮细胞逆转）进行虚拟敲除筛选，筛选并验证 HSP90B1 为共同依赖靶点，其在癌细胞中的必需性、在HCC中的过表达、在耐药肿瘤中的高表达以及与不良预后相关均证实了这一点。

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