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你！听！见！了！吗？ 龙年必修“聋”的事
人阅读 发布时间：2024-03-12 13:54
背景介绍
耳（Ear）是哺乳动物的听觉器官，也是识别方位维持身体平衡的器官，耳主要由外耳、中耳和内耳三部分组成。外耳负责声音搜集，中耳负责声音放大，内耳充满淋巴液，当接受中耳传来的声波撞击后，会造成淋巴液的流动，内耳中的毛细胞可把液体波动变换成神经信号，进而由内耳耳蜗神经传送至听觉中枢，最终实现听觉。
耳结构（图片来源：World Report On Hearing）
听力损失是最常见的神经感觉障碍疾病之一，世卫组织公布的《世界听力报告》指出，现有超15亿人患有不同程度的听力损失，到2050年，患听力损失的人数将近25亿。由耳蜗和听神经损失导致的感音神经性听力损失（sensorineural hearing loss, SNHL）是听力损失的主要类型，而SNHL中约50%是由基因突变导致的。目前临床上的治疗方案主要为佩戴助听器或植入人工耳蜗，但此类方法没有从根本上治愈听力损伤。随着基因治疗的蓬勃发展，基于病毒载体的基因疗法成为治疗遗传性听力损失的新热门赛道。
AAV血清型选择
内耳基因治疗是一种很有前途的治疗听力损失的方法，通过将遗传物质输送到内耳或改善或恢复听觉功能或防止内耳损伤，基因疗法的成功部分取决于病毒载体及其有效地将遗传物质传递到目标细胞的能力。作为一种安全的、有潜力的应用载体，重组腺相关病毒载体（recombinant Adeno-associated virus, rAAV）在治疗因基因改变诱发的遗传性听力损失中具有很好的应用前景。
最初作为遗传性耳聋的基因治疗载体多为天然存在的AAV血清型，如AAV1、AAV2、AAV6、AAV8、AAVDJ等过去被报道可以感染内毛细胞（Inner hair cells, IHCs），但对于外毛细胞（Outer hair cells, OHCs）和支持细胞（Supporting Cells, SCs）的感染效率低，甚至是不感染。随着新型AAV载体的发展，Anc80L65、AAV2.7m8、AAV-PHP.B和AAV-PHP.eB对于内耳毛细胞（Hair Cells, HCs）有较高的感染效率：
Anc80L65被报道可以高效感染幼鼠耳蜗毛细胞和成年鼠的IHCs，但对于成年鼠的OHCs感染效率较低，且对于SCs的感染率较低。
AAV2.7m8同样表现出可以高效感染HCs，且能高效感染内柱细胞（inner pillar cells, IPCs）和内脂细胞（inner phalangeal cells, IPhC）两种支持细胞，但对于其他支持细胞的感染效率较低。
AAV-PHP.B和AAV-PHP.eB能够跨血脑屏障，研究发现AAV-PHP.eB亦可以高效感染耳蜗毛细胞和螺旋神经节。且AAV-PHP.B对于非人灵长类的HCs有较高的转染率。
不同AAV血清型对于HCs的感染效率（PMID: 30683875）
2019年及2022年由上海科技大学钟桂生课题组及其合作者开发的AAV-ie及AAV-ie-K558R血清型可以高效感染内耳各种类型细胞，包括OHCs, IHCs, SCs, SGNs和其他耳蜗细胞及前庭细胞，其中对于SCs的感染率显著高于其他AAV血清型。
和元生物拥有AAV-ie的官方授权，欢迎咨询了解
AAV-ie高效感染内耳各种细胞类型（图片来源：Prof. Guisheng Zhong）
AAV-ie对于SCs感染显著高于其他AAV血清型（PMID: 31427575）
内耳细胞特异性启动子
内耳包含三种主要功能细胞：毛细胞（Hair Cells, HCs）、支持细胞（Supporting Cells, SCs）和螺旋神经节（Spiral Ganglion Neurons, SGNs）。其中HCs又包括内毛细胞（Inner hair cells, IHCs）和外毛细胞（Outer hair cells, OHCs），OHCs负责将声音放大；IHCs负责将液体波动转化为电信号，并通过听觉神经传递到听觉脑干，再到听觉皮层。
内耳细胞类型（PMID: 23545368）
耳蜗HCs和SCs对听力至关重要，SNHL可能由HCs和SCs的基因突变引起，此外，在非遗传情况，如噪音、耳毒性药物或衰老，也可通过损害HCs引起耳聋。在任何一种情况下，这些损害对于没有再生能力的耳蜗毛细胞的哺乳动物都是不可逆转的。目前的研究认为，SCs具有转分化为HC样细胞的潜力，因此，HC再生被认为是非遗传应激引起的获得性耳聋的潜在治疗方法。
近期，玮美基因开发了一系列内耳不同细胞类型的特异启动子，可实现高效特异地靶向内耳各种细胞类型的精准递送。
毛细胞特异启动子（图片来源：Prof. Guisheng Zhong）
螺旋神经节特异启动子（图片来源：Prof. Guisheng Zhong）
和元生物已拿到上述启动子的官方首创授权，助力听觉精准治疗
注射方式及注射剂量
针对内耳细胞的感染，常采用圆窗膜注射（round window membrane, RWM）或后半规管注射（Post semicircular canal, PSCC）。
听觉特色项目服务
动物造模：噪音损伤小鼠模型、药物损伤小鼠模型
病毒注射：圆窗膜注射（RWM）、后半规管注射（PSCC）
耳蜗解剖：耳蜗铺片解剖、耳蜗冰冻切片
表型鉴定：免疫荧光染色、扫描电镜
功能检测：听觉脑干反应（ABR）、畸变产物耳声发射（DPOAE）
病理分析：毛细胞、带状突触等
病毒注射：圆窗膜注射（RWM）、后半规管注射（PSCC）
耳蜗解剖：耳蜗铺片解剖、耳蜗冰冻切片
表型鉴定：免疫荧光染色、扫描电镜
功能检测：听觉脑干反应（ABR）、畸变产物耳声发射（DPOAE）
病理分析：毛细胞、带状突触等
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