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和元生物技术(上海)股份有限公司(股票代码:688238)成立于2013年,是一家聚焦基因治疗领域的生物科技公司,专注于为基因治疗的基础研究提供基因治疗载体研制、基因功能研究、药物靶点及药效研究等CRO服务,为基因药物的研发提供工艺开发及测试、IND-CMC药学研究、临床样品GMP生产等CDMO服务。公司以“赋能基因治疗,共守生命健康”为使命,围绕病毒载体研发和大规模生产工艺开发,打造了基因治疗载体开发技术;基因治疗载体生产工艺及质控技术两大核心技术集群,建立了适用于多种基因药物的大规模、高灵活性GMP生产体系,向基因治疗领域提供:①质粒、腺相关病毒、慢病毒等载体产品;②溶瘤疱疹病毒、溶瘤痘病毒等多种溶瘤病毒产品;③CAR-T等细胞治疗产品的技术研究、工艺开发和GMP生产服务。基于公司自主搭建的分子生物学平台、实验级病毒载体包装平台、细胞功能研究平台、SPF级动物实验平台、临床级基因治疗载体和细胞治疗工艺开发平台、质控技术研究平台等全面的技术平台,依托公司已有的近5000平米研发中心、超10000平方米基因治疗载体GMP生产中心,以及在上海自由贸易试验区临港新片区建设中的77,000平方米精准医疗产业基地,公司将坚持以客户为中心、以提供专业服务为己任,打造国际领先的基因和细胞治疗CXO集团企业,加快基因治疗的基础研究、药物发现、药学研究、临床和商业化进程,推动基因治疗行业发展,造福人类健康!
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【on-target】AAV感染心脏组织 | 血清型·启动子·注射用量 | 一篇就GO了!

人阅读 发布时间:2024-01-03 09:23


心脏(heart)是动物循环系统中的主要器官,主要功能是推动血液流动,向器官、组织提供充足的血流量,以供应氧和各种营养物质,并带走代谢的终产物,使细胞维持正常的代谢和功能;心脏另有内分泌功能,其分泌的肽类激素可起到调节血压、尿量及人体内水平衡的作用。许多先天性和获得性心脏病的发病机制与心脏的遗传和分子程序的变化密切相关,对于这类心脏疾病的治疗,基于病毒载体的基因疗法具有很大的治疗前景。
 


心脏结构


重组腺相关病毒载体(recombinant Adeno-associated virus, rAAV)是表达基因序列的理想载体,具有血清型种类多样、免疫原性低、长期稳定表达基因、宿主范围广等优势,在基因功能研究和基因治疗递送载体中占据主导地位。
 

1、AAV血清型选择

AAV血清型种类多样,由于AAV衣壳蛋白结构不同,使其具有不同的组织亲嗜性。AAV1、AAV6、AAV8、AAV9等血清型被报道可以高效转导动物心脏,其中AAV9血清型被认为在小鼠心脏基因递送具有更强的优势;AAV6对体外分离培养的心肌细胞的转导效率更高。研究者可根据实验目的、实验设计去选择合适的病毒载体。
 


不同血清型感染对心脏转导效率比较(颈静脉注射1周龄小鼠,4周表达结果,PMID: 20703310)

 

感染效果图

和元生物测试AAV9血清型尾静脉注射感染心脏结果

 

心脏主要由心肌细胞(cardiomyocytes, CM)组成,理想的心脏基因疗法载体需要高效转导心肌细胞,心肌也是横纹肌的一种。MyoAAV1A血清型可以通过系统注射途径实现高效、特异转导横纹肌。

 


和元生物测试MyoAAV1A血清型尾静脉注射感染横纹肌(心肌切片结果)

 

和元生物可提供AAV1-9、MyoAAV1A等几十种AAV血清型病毒包装服务。

 

2、启动子选择

心脏中的主要细胞类型为心肌细胞(cardiomyocytes, CM),此外还包括成纤维细胞(fibroblasts, FB),内皮细胞(endothelial cells, EC),周细胞(pericytes, PC),免疫细胞( immune),脂肪细胞(adipocytes, Adip)和神经元(neuronal cells, NC)等。因此,在心脏基因递送时高效特异地靶向心肌细胞尤为重要,目前,对于心肌细胞的特异性感染可以借助心肌细胞特异性启动子—cardiac troponin T(肌钙蛋白)实现。
 

和元生物测试肌钙蛋白动子尾静脉注射感染心肌细胞结果

和元生物可提供CBh、CAG、CMV、EF1a等广泛表达启动子,亦可提供靶向心肌细胞的肌钙蛋白特异性启动子,帮助您构建高效、特异性靶向心脏的rAAV载体。

 

心血管领域研究利器

和元生物重磅推出AAV-Heart系统,可以通过尾静脉注射高效特异靶向心脏

 

3、注射方式及注射剂量


靶向心脏的基因递送方式包括心肌定点注射、静脉注射、冠状动脉注射、皮下注射等,目前针对小鼠心脏基因递送常用的注射方式主要为心肌定点注射尾静脉注射

 

几种常见注射方式比较


表中注射用量为成年小鼠注射剂量。

 

基于rAAV载体的心脏基因递送方式(PMID: 21792180)。(a) 静脉注射(Systemic venous delivery);(b)冠状动脉注射(coronary delivery);(c)心肌定点注射(Intramyocardial delivery)

 

4、应用案例

借助rAAV载体携带肌钙蛋白启动子通过尾静脉注射可特异性感染心肌细胞,揭示了LPA3介导的LPA信号通路对早期心肌细胞增殖调控的作用机制。

 


AAV感染心脏(PMID: 35673578)

 

病毒产品

AAV9-cardiac troponin T-3Flag-LPA3

实验动物

新生鼠、成年鼠

注射方式

背部皮下注射-新生鼠;心肌定点-成年鼠

感染部位

心脏

病毒用量

1E+11vg,10 μL-新生鼠;20μL-成年鼠

检测时间

>2周

 

借助rAAV-DIO载体配合Col1a2-CreERT鼠通过颈静脉注射可感染心脏成纤维细胞,实现对心脏病的机制研究。


 


AAV感染心脏(PMID: 35673578)

 

病毒产品

pAAV-CGB-DIO-Wnt4-miR30shRNA-WPRE,pAAV-CMV-DIO-Wnt4-3xFLAG-WPRE

实验动物

Col1a2-CreERT鼠

注射方式

颈静脉注射

感染部位

心脏

病毒用量

100 μL,1E+11vg

检测时间

>2周

 

参考文献

[1] PMID: 32146862

[2] PMID: 20703310

[3] PMID: 21792180

[4] PMID: 34076247

[5] PMID: 33042260

[6] PMID: 35673578

[7] PMID: 28169951

[8] PMID: 28726495

[9] PMID: 32379579

[10] DOI:https://doi.org/10.1038/s41586-020-2797-4

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