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EMBO Reports | 高永静/张志军教授团队揭示脊髓多巴胺下行通路调控痒觉信号传递的新机制

人阅读发布时间：2023-08-07 16:03

痒觉是一种独特的、保守的感觉，在哺乳动物中可引起强烈的抓挠欲望。根据致痒源的不同，痒可分为化学痒和机械痒。从进化学与生理学角度讲，化学痒有助于我们去除有害的刺激，机械痒有利于我们驱除飞舞的蚊虫。然而对于患慢性瘙痒的病人，瘙痒引起的持续性抓挠会导致皮肤破损、感染，痛苦异常。

多巴胺作为单胺类递质之一，广泛分布于大脑奖励系统中，研究发现，其也在脊髓瘙痒的调节中发挥作用，间脑A11核团多巴胺神经元投射至脊髓，并且是脊髓中多巴胺主要来源部位。然而，此多巴胺下行通路是否和如何调控脊髓痒觉信息传递仍然未知。

近日，欧洲分子生物学学会会刊EMBO Reports以长文Article形式在线发表了南通大学特种医学研究院高永静教授团队和南通大学医学院张志军教授团队合作的论文“Descending dopaminergic pathway facilitates itch signal processing via activating spinal GRPR⁺ neurons”。该研究利用基因工程小鼠和病毒策略特异性标记和调控A11至脊髓背角（SDH）的多巴胺神经元（dopaminergic^A11-SDH neurons），发现dopaminergic^A11-SDH neurons通过激活DRD1神经元与GRPR神经元之间的微环路，促进脊髓瘙痒信息传递，该发现为临床治疗慢性瘙痒提供了理论支持。研究生邵寒雨、刘川、宋豪林为论文的共同第一作者。该研究受国家自然科学基金重点项目、面上项目以及江苏省自然科学基金等项目资助。

首先，研究者借助Cre/Loxp和Flpo/FRT双重组酶策略标记dopaminergic^A11-SDH neurons，在TH-Cre鼠SDH区注射AAVretro-DIO-Flpo病毒，A11区注射AAV-fDIO-GCaMP6s病毒，配合光纤记录系统显示急慢性痒觉激活了dopaminergic^A11-SDH neurons。

随后，借助化学遗传学特定抑制dopaminergic^A11-SDH neurons能缓解急慢性痒行为；而兴奋dopaminergic^A11-SDH neurons则增强了急慢性痒行为，但未诱导出自发性痒行为。光遗传学激活dopaminergic^A11-SDH neurons诱导延迟性放电频率增加，但不能诱发脊髓多巴胺受体1（DRD1）神经元产生动作电位。

在脊髓水平，研究团队借助病毒载体介导taCasp3在Drd1-Cre鼠SDH区过表达（AAV-DIO-taCasp3）以特异消除DRD1神经元，结果显示DRD1神经元凋亡减轻了急慢性痒行为，化学遗传特定抑制脊髓DRD1神经元也产生了相同效应；而化学遗传特定兴奋脊髓DRD1神经元则增加了急慢性痒行为，并且能诱发自发痒行为。病毒消除脊髓DRD1神经元缓解了A11-SDH 多巴胺下行投射易化的急慢性痒行为，提示脊髓DRD1神经元介导了脊髓多巴胺下行通路的痒易化作用。

多重原位杂交和免疫荧光染色显示，DRD1神经元位于脊髓背角的II层，并且是兴奋性神经元。该研究用mGRASP技术在光镜水平检测突触形成情况（GRASP技术是一类通过绿色荧光蛋白标记突触联系的技术），结果显示脊髓DRD1神经元和脊髓GRPR神经元（特定传递痒觉的神经元）有突触联系。

光遗传结合电生理技术显示，光遗传兴奋脊髓DRD1神经元能诱导脊髓GRPR神经元产生兴奋性突触后电位（EPSPs）。灌流DNQX几乎阻断了光遗传兴奋脊髓DRD1神经元诱导的脊髓GRPR神经元兴奋性突触后电流（EPSCs）；TTX灌流也几乎阻断了此EPSCs，但4-AP能部分翻转TTX阻断的EPSCs。形态学技术检测到约70%DRD1神经元与GRP原位杂交探针共标，几乎不与GRPR探针共标；单细胞PCR技术检测也确定了70%DRD1神经元含有痒特异多肽GRP。行为学结合药理学方法显示GRPR位于DRD1的下游。

综上所述，该研究表明脊髓多巴胺下行通路调控脊髓DRD1神经元释放GRP和谷氨酸作用于脊髓GRPR神经元，从而易化了脊髓痒觉信号的传递；特异干预此下行通路有望治疗临床慢性瘙痒。