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揭秘全流程一次性工艺原核细胞培养

 

随着生物技术进步、全球人口总量持续增长、社会老龄化程度的加剧以及众多未被满足的医疗需求，全球生物医药市场规模稳步发展。但同时，生物制品（尤其如基因细胞治疗产品）由于种类繁多，产品本身高活性、高敏性特质，同时生产工艺路线长、工艺复杂，原辅料种类多等多因素，对产品生产过程无菌风险管控提出了更高的要求。

 

本月初，国家药监局核查中心发布的《药品共线生产质量风险管理指南》就生物制品针对性地提出了策略指导，肯定了一次性使用技术在避免产品交叉污染中的重要性。
 

图片来源：

《药品共线生产质量风险管理指南》部分摘取

 

22年底Reportlinker发布的《全球一次性生物加工市场》报告更准确地指出了，由于不锈钢罐生产工艺在经济上更具规模可行性，目前其在生物药商业化生产中更多地被使用。但同时，在商业化生产前期，基于监管要求、生产灵活性及较小规模的生产需求等多方面的考量，一次性生产工艺系统目前正在主导生物药商业化生产前市场，并逐步扩大在商业化生产中的应用。

 

 

为什么提出全流程一次性工艺原核细胞培养（质粒）生产工艺

 

在一次性生产工艺1.0时代，更多指的仅是一次性上游发酵工艺，也是常被提到的一次性袋子进行大肠杆菌发酵生产质粒。但伴随着上下游供应链的完善，基于QbD理念，全流程一次性工艺原核细胞培养（质粒）生产工艺被提出。

 

除菌种复苏采用A级保护外，其它工艺步骤如：接种、发酵、菌体收获、裂解、澄清过滤、超滤、层析全过程密闭操作，实现全过程的无菌工艺，完美解决病毒生产用质粒产品、裸质粒产品、菌制剂产品的无菌控制难点。并且由于与产品直接接触的全一次性耗材，不需考虑不同产品间的交叉污染，无需考虑转产过程的残留检测，降低清洁工艺开发难度，避免法规对残留物检测的专属性和灵敏度的挑战，最大限度避免产品间的交叉污染风险。
 

 

 

全流程一次性工艺原核细胞培养（质粒）生产工艺难点在哪里

 

相较于不锈钢系统的高度自动化，一次性工艺生产由于模块多、组合多，各步骤间通常采用人工手动连接，这对生产稳定性、可控性及合规性带来了不小的挑战。

 

和元生物基于历史生产经验，针对一次性工艺硬件，设计并创造了相匹配的自动化控制逻辑执行生产过程控制系统，且设备的软件符合CFR Part11法规要求。全过程自动化控制有效保障了生产数据完整性与合规性，同时，减少了人为干扰误差让产品的生产控制具备重复性和稳定性。
 

 

和元智造

保质且保量-媲美不锈钢系统的产量

 

基于和元生物20+批一次性GMP质粒生产经验，从图1可以看到，一次性工艺系统的产量与不锈钢系统基本一致。

 

图1 大肠杆菌发酵生产质粒产量对比

 

但除培养的性能外，在生产中，影响产能的另外一个重要因素是周转率。由于提高周转率，减少清场验证时间，一次性工艺的年生产批次比传统不锈钢发酵罐提高约一倍。

 

全面、灵活的原核细胞培养（质粒）生产平台

 

和元生物临港产业基地于上海自由贸易试验区临港新片区建设77,000平方米精准医疗产业基地，基地配备3条可供商业化GMP生产使用原核细胞培养（质粒）生产线，其中包括：一条全流程一次性工艺生产线；一条10L-50L-500L三联罐生产线；一条不锈钢系统生产线。

 

和元生物CDMO平台基于QbD和BSL-2设计理念，可根据病毒生产用质粒、裸质粒、菌制剂等不同产品生产需求快速提供各种质粒产品、菌制剂产品的解决方案，多种通量的设备，多种模式的灵活设备设施搭配，有效区分活菌区与非活菌区，人流、物流、废物流的独立设计，加快产品转化速度。
 

 

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2023年4月21日

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丁之洁团队（现伍德中国生命科学事业部）

 

Reference：

1.和元生物工艺团队

2.https://mp.weixin.qq.com/s/G87moy6KNxlJsGxuyIXHHQ