当今社会，人们会不可避免地感受到来自于生活、工作、学习等各方面的压力，亦称应激（stress）。一时的压力有助于个体做出有效的生存抉择；但若是个体遭受到急剧、严重的精神创伤性事件后，应激则会对身体健康产生不利影响，甚至会引发癫痫、偏头痛和运动障碍等偶发性神经系统疾病。因此，了解应激源引发偶发性神经功能障碍的机制，对于相关疾病的预防或干预措施具有重要价值。

共济失调（Ataxia）是一类以运动协调性紊乱为主要特征的神经系统症状，临床表现包括步态不稳、丧失平衡、吞咽困难、眼球运动异常、肌张力受损等。其中，发作性共济失调（Episodic Ataxia，EA）具有遗传异质性，病死率和病残率较高。EA有多种类型，发作性共济失调I型（EA1）和发作性共济失调II型（EA2）类型是最为常见的。

EA2是由CACNA1A（编码P/Q-型钙通道α1亚基）基因突变引起，其特征为持续几个小时到几天的共济失调发作和肌张力障碍。EA2的发作可由外部因素触发，如乙醇和身体或情绪压力等。

Tottering（tg/tg）小鼠是一个遗传性动物模型，其P/Q-型钙通道α1A亚单位基因畸变，该基因在小脑浦肯野高度表达。Tottering小鼠与EA2患者类似，表现为轻度基线性共济失调，伴有由压力或酒精引起的严重共济失调、肌张力障碍和间歇性运动障碍。

近日，阿尔伯特爱因斯坦医学院的研究团队基于Tottering小鼠发现，应激诱发的EA2运动障碍可能是由去甲激活浦肯野细胞上的α1型能受体（α1-Rs）导致的。α1-Rs通过酪蛋白激酶II（CK2）依赖的钙调蛋白（CaM）磷酸化介导小电导钙离子激活钾通道（small conductance Ca2+-activated K+ channels，SK）的活性降低。从而导致小脑浦肯野细胞的爆发性不规则放电及运动功能障碍。该研究成果发表在Science Advances上，标题为“Mechanism of stress-induced attacks in an episodic neurologic disorder”

研究者基于Tottering小鼠，借助在体电生理记录小鼠浦肯野细胞放电模式，发现应激诱发的Tottering小鼠运动功能障碍的发作与浦肯野细胞的高频爆发性放电（burst firing）有关。同时，采用光遗传学、药理学、行为学等技术发现下丘脑-垂体-肾上腺轴（The hypothalamic-pituitary-adrenal axis ,HPA or HTPA axis）在感受到应激刺激时被激活，促进大脑、小脑释放去甲（norepinephrine, NE）。

随后，研究者借助免疫荧光、免疫共沉淀（CoIP）等技术研究发现NE可能通过激活α型肾上能受体（α1-Rs）激活诱发浦肯野细胞burst firing。α1-Rs激活通过介导酪蛋白激酶II（CK2）依赖的钙调蛋白（CaM）磷酸化，导致小电导钙离子激活钾通道（SK）的活性降低。SK是一种依赖细胞内钙离子浓度升高而激活的钾通道，其活性降低会诱发浦肯野细胞burst firing。同时，借助AAV介导的基因干扰（RNAi）技术，在小脑注射AAV9-shCK2敲减小脑浦肯野细胞中CK2可有效改善浦肯野细胞的不规则放电及小鼠运动性发作。

最后，研究团队基于FDA已批准的高效的、有选择性的CK2抑制剂CX-4945（silmitasertib）作用于Tottering小鼠，发现CX-4945可有效改善由NE诱导的浦肯野细胞异常放电。提示了CK2可作为EA2患者的潜在药物靶点。

和元生物可为研究者稳定提供文中使用的AAV2/1-CamKIIa-hChR2(H134R)-EYFP光遗传工具病毒载体以及AAV介导的RNAi技术服务，助力细胞生理操控和基因研究.

 

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abh2675?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed