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【Molecular Cancer】南京大学李冬梅/甘卫东团队揭示CircMET促进肿瘤细胞增殖新机制
人阅读 发布时间:2022-04-19 14:09
Xp11.2易位性肾细胞癌(Xp11.2 tRCC)是2016 WHO分型中RCC的一个独立亚群,其特点是转录因子E3 (TFE3)融合基因高表达导致患者预后不良[1]。越来越多的研究表明,这些高表达的TFE3融合蛋白可以通过直接或间接调控下游靶基因,作为癌症的主要驱动因子。
环状RNA(circRNAs)是一类功能性非编码RNA (ncRNAs),具有由前体mRNA剪接或跳过事件形成的环状结构,不存在5'末端帽子和3'末端poly(A)尾巴[2]。由于环状结构,环状RNA对外切酶具有抗性,因此它们的半衰期比线性RNA更长。越来越多的证据表明,环状RNA在癌症的发生和进展中发挥了重要作用[3]。然而环状RNA与tRCC肿瘤发生相关潜在的分子机制尚不清楚。
近期,南京大学医学院李冬梅/甘卫东团队在Molecular Cancer杂志上发表题为CircMET promotes tumor proliferation by enhancing CDKN2A mRNA decay and upregulating SMAD3的研究论文,详细阐述了circMET在肿瘤中调控细胞增殖的功能及机制[4]。
01 CircMET在NONO-TFE3 tRCC中显著高表达
02 CircMET促进NONO-TFE3 tRCC的增殖
03 NONO-TFE3增强了circMET的转录
04 CircMET通过YTHDC1以m6A依赖的方式输出到细胞质中
05 CircMET通过直接结合下调CDKN2A mRNA
06 CircMET通过招募YTHDF2来加速CDKN2A mRNA的衰减
07 CircMET作为ceRNA来海绵吸收miRNAs
08 CircMET通过转录后调控SMAD3的表达
双萤光素酶检测结果显示,过表达miR-1197后,萤光素酶活性下调最明显的是SMAD3, miR-1197可以结合SMAD3 mRNA的3’UTR,并介导NONO-TFE3 tRCC中SMAD3的表达水平。circMET可以通过充当miRNAs的“吸附剂”,通过转录后调控SMAD3的表达(图8)。本文研究发现NONO-TFE3融合可上调NONO-TFE3 tRCC组织和细胞中circMET的表达,过表达circMET可显著促进NONO-TFE3 tRCC的生长。YTHDC1通过与m6A修饰结合,促进circMET的胞质输出。circMET不仅可以通过充当miRNAs的“吸附剂”调控SMAD3的表达,还可以通过直接与mRNA结合调控CDKN2A mRNA的稳定性(图9)。CircMET有可能成为NONO-TFE3 tRCC以及其他高表达CircMET的癌症分子治疗的新靶点。
[1] Moch H, Cubilla AL, Humphrey PA, Reuter VE, Ulbright TM. The 2016 WHO Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs Part A: Renal, Penile, and Testicular Tumours. Eur Urol. 2016;70:93–105. [2] Goodall GJ, Wickramasinghe VO. RNA in cancer. Nat Rev Cancer.2021;21:22–36
[3] Chen L, Shan G. CircRNA in cancer: Fundamental mechanism and clinicalpotential. Cancer Lett. 2021;505:49–57.
[4] Lei Yang, Yi Chen., et al. CircMET promotes tumor proliferation by enhancing CDKN2A mRNA decay and upregulating SMAD3. Mol Cancer.2022 Jan 18;21(1):23.doi: 10.1186/s12943-022-01497-w.