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【“元”服务】新冠中和抗体检测与新冠药物开发

人阅读发布时间：2022-04-08 18:55

病毒在人类的发展史中扮演着独特的重要角色，影响人类发展进程，例如1918年全球爆发的流感病毒，造成全球范围内10亿人感染，至少2500万人死亡。2020年以来，全球范围内爆发的新型冠状病毒肺炎也已导致五亿患者感染，已产生数百万患者的死亡。

深入了解病毒入侵机制并研发相应治疗方案是保障人类发展的关键。如今，抗病毒疗法主要集中于靶向病毒复制的关键步骤，例如通过抑制病毒与宿主细胞接触、融合的小分子化合物金刚烷胺等，但目前抗病毒治疗效果仍不尽人意。不过，随着生物医学的蓬勃发展，已涌现许多新型高效抗病毒治疗疗法。

2020年，在新冠疫情大肆蔓延的背景下，国家科技部发布了《新型冠状病毒中和抗体产品研发应急项目申报指南》，申报指南指出中和抗体具备阻断病毒侵染目的细胞的潜力，且单克隆抗体具有作用机制明确、易于大规模产生的优点，是新冠病毒治疗药物研究的重点方向。在此背景下，科学家们纷纷将目光投向了新型疗法---中和抗体疗法。

机体免疫系统在经受病毒刺激后会产生相应的抗体阻滞病毒的入侵，以此把病毒“中和”掉了，这些抗体就称为“中和抗体”。中和抗体通过与病毒表面的特异蛋白或受体结合、干扰病毒与细胞膜融合机制、阻断病毒与细胞内受体的结合，阻止病毒基因组释放等多种方式发挥抗病毒作用。

图1.抗体结合新冠病毒的模拟图

已有研究表明，新型冠状病毒SARS-CoV-2主要通过病毒表面S蛋白结合细胞表面的ACE2受体，并发生细胞膜膜融合过程，通过内吞作用进入细胞，进行复制加工和感染。而在感染过程中，受病毒感染的个体或者是接种疫苗的个体会产生中和抗体，该中和抗体主要能够与新冠病毒S蛋白RBD区所结合，从而影响S蛋白对于ACE2受体的结合能力，达到竞争性抑制的作用，因此，针对新冠病毒S蛋白与ACE2受体结合的中和抗体发现或检测是开发新冠治疗性药物的关键。

图2. 中和抗体抑制新冠假病毒侵染细胞

由于生物安全问题，普通实验室中的药物开发或实验探索并不能直接使用新冠病毒。所以，我们在进行新冠抗病毒药物开发时，就必须要借助新冠假病毒系统。在生物医学研究中，萤光素酶是理想的报告基因，在人工添加的萤光素酶底物互相作用下，表达萤光素酶的细胞会显色。因此，我们可以借助慢病毒载体（Lentivirus）与新冠病毒结构类似的特性，以慢病毒载体为骨架，将慢病毒表面的VSVG包膜蛋白替换成新冠S蛋白，制备出具有侵染效力的新冠假病毒，并将萤光素酶（Luciferase）和EGFP包装入新冠假病毒中，用此假病毒侵染表达ACE2受体的293T工具细胞来模拟新冠病毒的结合细胞过程。随后，主要借助萤光素酶检测体系，分析中和抗体对于病毒侵染能力的抑制作用（即中和抗体效价）。