生物科技业界对美国食品和药物管理局（FDA）近日出台的根据孤儿药法规解释基因治疗产品的同一性指南草案提出了疑问，并要求FDA做出相应的解释和澄清。

FDA在2020年1月发布的草案中，描述了FDA计划在授予孤儿药名称和明确药物特有性时，如何确定用于相同用途或适应症的两种基因疗法的相同性的方法准则。该指南草案于一月份发布，并向生物科技公司及相关业界公开征求意见。FDA认为，尽管目前的法规并未详细说明“相同药物”的定义如何专门用于基因治疗产品，基因治疗的主要分子结构特征将被主要因素来进行审核。

该指南草案提供了三种情况案例，具体描述了FDA将基于基因治疗药物是否表达不同的目的基因，是否具有或使用同类别不同的病毒载体，以及是否具有或使用不同类别的病毒载体这三方面因素来判断是否将两种打算用于相同用途或适应症的基因治疗药物视为不同的药物。对于表达相同的目的基因并具有或使用相同载体的基因治疗药物，FDA将考虑产品的其他功能，例如调节元件和转导的细胞类型，以决定其相同性的判定。 生物技术创新组织（Biotechnology Innovation Organization，BIO）在提交给FDA的指导方针草案评论中提到，尽管指导意见草案中概述的案例足以说明FDA在何种情况下会考虑两种相同或不同的基因治疗产品，但FDA仍然需要澄清明确基因编辑产品不在指南范围内。BIO还表示，监管讨论以及有关基因治疗产品技术仍处于发展阶段，当基因治疗药物的实验结果与先前的数据或认知出现不同时，我们尚无足够的信息来解释了解所有可能出现的情况。FDA应该在了解产品并获得经验的同时，同时尝试与利益相关者合作开发这些基因治疗产品。作为该合作的一部分，BIO要求FDA举行一次公开会议并发布讨论指南草案，以征求利益相关者的进一步意见，从而最终确定指南细节。

BIO提出了四个具体问题，希望FDA在指南草案中解决，包括该机构认为什么主要的分子结构特征是关键考虑因素，在个别案例出现的情况下将考虑哪些因素，基因治疗的哪些监管要素可以区分两个具有相同目的基因表达和病毒载体的产品，以及该机构在确定同一性时将如何考虑其他因素。 美国基因和细胞治疗学会（ASGCT）也希望了解，在逐案确定相同性的情况下，FDA计划考虑哪些因素，并要求对此事进行更清晰的说明解释。此外，ASGCT寻求FDA澄清，哪些监管要素在确定同一性是将被视为附加功能，并询问这些功能是否需要有助于产品的治疗效果，才被视为有助于产品差异判定。 制药商Regeneron Pharmaceuticals表示希望FDA考虑来自相同病毒类别但具有不同血清型的病毒载体，以区分两种基因治疗产品。该公司认为，不同血清型的腺相关病毒（AAV）可能在组织嗜性，目的基因表达和免疫原性上存在差异，这些重要特征会显著影响产品的安全性和有效性。

CSL Behring在评论中呼吁FDA将包括药物递送系统和生产工艺作为确定基因疗法是否相同时要考虑的附加功能。 Freeline Therapeutics还呼吁FDA将生产系统视为基因疗法之间的差异因素。载体一词涵盖病毒衣壳和表达盒组，FDA应进一步阐述对载体的定义和解释。

Reference:
1. M. Mezher,Gene therapies:Industry asks for clarification on FDA’s sameness guidance, Regulatory Focus,Regulatory Affairs Professionals Society,July,2020,[Online]. Available: https://www.raps.org/news-and-articles/news-articles/2020/7/gene-therapies-industry-asks-for-clarification-on