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【Nature】科学家发现「性偏好行为」的产生根源
人阅读 发布时间：2017-10-30 15:29
「饮食男女，人之大欲存焉。」 ——孔子，《礼记》
「食，色，性也。」 ——告子，《孟子》
古人从道理上从不讳言性事，但在家庭中，尤其是父母子女之间，相关的话题却是避之不及。信息爆炸的现在，我们有相当的机会被动或主动的接受相关「不良」信息，青少年有「师」可寻。
那么，在无「师」可依的过去，性作为最原始的本能之一，又如何驱动懵懂少年成长为老司机呢？你那「见色忘友」的铁哥们大脑里发生了什么呢？
在最近一期的 Nature 杂志上，美国科学家 David J. Anderson 从一批不经鼠事的小鼠身上一探究竟，探索这种本能行为是如何发展出来的。
研究思路：
下丘脑作为间脑的一部分，控制着食欲和性两大本能 [1,2]，其中腹内侧下丘脑的腹外侧亚区（VMHvl）中有一群表达雌激素受体 1 的神经元（Esr1+神经元），它们控制着啮齿类动物的交配与攻击行为 [3-5]，而作者的研究也基于此类神经元。
1. VMHvl 区 Esr1+神经元活动具有性别偏好性
借助 Esr1+神经元表达 Cre 的雄性小鼠，以及携带 GCaMP6s 的 AAV 病毒载体，作者在 VMHvl 区域，使用 GRIN lens 成像技术，观察 VMHvl 部位 Esr1+神经元的钙信号（图 1）。实验中，作者随机地让实验鼠与假的玩具鼠、雌性入侵鼠或雄性入侵鼠相处，实验进行 3 天，同时记录其行为与神经元的钙信号（图 1d）。
结果发现，有丰富社会经验的「老司机」鼠（day3），与任意性别的入侵鼠同处时，Esr1+神经元的活动都会增加（图 1e-g）。但是与不同性别入侵鼠相处而激活的 Esr1+神经元群体并不相同（图 1 g、h、l），但单性别偏好的神经元在空间分布上互相交叠（图 1i）。对某一性别有反应的神经元群体中大约有 20% 对另一性别产生抑制性反应（图 1j）。
图 1 VMHvl 区 Esr1+神经元活动具有性别偏好性
2. Esr1+神经元群体活动与不同社会行为的关系
小鼠在社交活动中表现出攻击、爬背、性器嗅探、嗅探等行为（图 2a）。因此，作者使用线性 SVM 解码器解读 Esr1+神经元的群体活动信息，发现其能够成功预测攻击、嗅探和爬背行为（图 2b、c）。进一步，作者根据行为与 Esr1+神经元活动对应关系，发现大约一半的 Esr1+神经元（52-53%）在社交活动中倾向编码某一种行为（图 2d-h）。
但是，令人惊讶的是，编码行为的神经元群体中，仅「攻击雄性」和「嗅探雌性」编码神经元的数量分布出现性别偏好（图 2i）。而且钙信号显示，编码「攻击雄性」信息的神经元接受更加强力的输入（图 2j）。
图 2 Esr1+神经元群体活动预测社会行为
3. 性别偏好的 Esr1+神经元群体随经验出现
实验过程中，未接触过雌性的青涩鼠（day1）通过接触，逐渐成长为『老司机』（day3）。在青涩鼠中，作者未观测到爬背或攻击行为（图 3j），而钙成像显示很多神经元对两性入侵鼠都有反应，随后两天，雌、雄性偏好的神经元都开始出现，但有反应的神经元总数未变（图 3a-c）。与之对应，性别偏好神经元群体间相似性分析表明差异逐渐增加（图 3e-i）。神经元群体性别偏好的分化可在隔离的小鼠身上持续数月。
有趣的是，7 只小鼠中有 2 只直至 day3 仍未发生神经元群体性别偏好分化，也未展现出爬背或攻击行为。你身边有这样的「活该单身狗」么？
图 3 性别偏好的 Esr1+神经元群体随经验出现
4. 社交经历促使 Esr1+神经元群体偏好分化
究竟是哪种行为导致动物出现性别偏好？
前文发现，Esr1+神经元群体性别偏好的分化伴随着爬背与攻击行为的增加（图 3j）。因此，作者关注爬背与性器嗅探两种行为（图 4a-c）。
作者首先将入侵鼠悬尾，仅允许实验鼠嗅探，试验 3 天（图 4d），发现 Esr1+神经元群体未分化（图 4e）。而如果取其中 2 只实验鼠继续进行 2 天的自由接触试验，则 Esr1+神经元群体之间的出现明显分化，同时观察到爬背与攻击行为（4f-h）。这些结果表明单独的同族气味并不足以促使 Esr1+细胞群体分化，社交行为是必要条件。
图 4 社交经历促使 Esr1+神经元群体偏好分化
进一步的行为分析发现，爬背总出现在攻击行为前（图 4 h）。初次爬背后，初次攻击前，Esr1+神经元群体分化显著增加（图 4i）。因此，作者猜测与异性的接触经历推动了攻击行为的出现与 Esr1+神经元群体性别偏好的分化。
实验中，作者将青涩鼠与雌性入侵鼠进行 30 min 暴露，24 h 后与雄性入侵鼠接触 10 min。所有实验雄鼠都对同性出现了攻击性，而只暴露雄性的对照组没有攻击行为（图 4k）。此外，与雌性入侵鼠接触的小鼠 Esr1+神经元分化明显，攻击性更强（图 4n-o）。
以上实验表明，实验鼠与雌性入侵鼠的社交经验就足以推动 Esr1+神经元性别偏好发生分化，并激发攻击性行为。
总结与讨论：
性作为人类原始本能之一，一直被认为是神经系统中先天继承下来的一部分，是一个「硬件」。该文章借助病毒载体和深层脑区钙离子成像技术，对小鼠下丘脑深处 Esr1+细胞群体的活动进行研究，揭示了如交配、攻击等先天本能也需要社会经验的激发，而对应的生理中枢也存在类似海马和皮层的经验依赖的可塑性特征。
和元上海始终关注神经科学领域的最新进展，为科研工作者提供优质的病毒载体，助力基础研究。
参考文献：
[1] Tingbergen, N. The Study of Instinct. (Clarendon Press, 1951).
[2] Lorenz, K. On Aggression. (Harcourt, Brace & World, 1966).
[3] Yang, C. F. et al. Sexually dimorphic neurons in the ventromedial hypothalamus govern mating in both sexes and aggression in males. Cell 153, 896-909, doi:10.1016/j.cell.2013.04.017 (2013).
[4] Lee, H. et al. Scalable control of mounting and attack by Esr1+ neurons in the ventromedial hypothalamus. Nature 509, 627-632, doi:10.1038/nature13169 (2014).
[5] Sano, K., Tsuda, M. C., Musatov, S., Sakamoto, T. & Ogawa, S. Differential effects of site-specific knockdown of estrogen receptor alpha in the medial amygdala, medial pre-optic area, and ventromedial nucleus of the hypothalamus on sexual and aggressive behavior of male mice. The European journal of neuroscience 37, 1308-1319, doi:10.1111/ejn.12131 (2013).
「食，色，性也。」 ——告子，《孟子》
古人从道理上从不讳言性事，但在家庭中，尤其是父母子女之间，相关的话题却是避之不及。信息爆炸的现在，我们有相当的机会被动或主动的接受相关「不良」信息，青少年有「师」可寻。
那么，在无「师」可依的过去，性作为最原始的本能之一，又如何驱动懵懂少年成长为老司机呢？你那「见色忘友」的铁哥们大脑里发生了什么呢？
在最近一期的 Nature 杂志上，美国科学家 David J. Anderson 从一批不经鼠事的小鼠身上一探究竟，探索这种本能行为是如何发展出来的。
研究思路：
下丘脑作为间脑的一部分，控制着食欲和性两大本能 [1,2]，其中腹内侧下丘脑的腹外侧亚区（VMHvl）中有一群表达雌激素受体 1 的神经元（Esr1+神经元），它们控制着啮齿类动物的交配与攻击行为 [3-5]，而作者的研究也基于此类神经元。
1. VMHvl 区 Esr1+神经元活动具有性别偏好性
借助 Esr1+神经元表达 Cre 的雄性小鼠，以及携带 GCaMP6s 的 AAV 病毒载体，作者在 VMHvl 区域，使用 GRIN lens 成像技术，观察 VMHvl 部位 Esr1+神经元的钙信号（图 1）。实验中，作者随机地让实验鼠与假的玩具鼠、雌性入侵鼠或雄性入侵鼠相处，实验进行 3 天，同时记录其行为与神经元的钙信号（图 1d）。
结果发现，有丰富社会经验的「老司机」鼠（day3），与任意性别的入侵鼠同处时，Esr1+神经元的活动都会增加（图 1e-g）。但是与不同性别入侵鼠相处而激活的 Esr1+神经元群体并不相同（图 1 g、h、l），但单性别偏好的神经元在空间分布上互相交叠（图 1i）。对某一性别有反应的神经元群体中大约有 20% 对另一性别产生抑制性反应（图 1j）。
图 1 VMHvl 区 Esr1+神经元活动具有性别偏好性
2. Esr1+神经元群体活动与不同社会行为的关系
小鼠在社交活动中表现出攻击、爬背、性器嗅探、嗅探等行为（图 2a）。因此，作者使用线性 SVM 解码器解读 Esr1+神经元的群体活动信息，发现其能够成功预测攻击、嗅探和爬背行为（图 2b、c）。进一步，作者根据行为与 Esr1+神经元活动对应关系，发现大约一半的 Esr1+神经元（52-53%）在社交活动中倾向编码某一种行为（图 2d-h）。
但是，令人惊讶的是，编码行为的神经元群体中，仅「攻击雄性」和「嗅探雌性」编码神经元的数量分布出现性别偏好（图 2i）。而且钙信号显示，编码「攻击雄性」信息的神经元接受更加强力的输入（图 2j）。
图 2 Esr1+神经元群体活动预测社会行为
3. 性别偏好的 Esr1+神经元群体随经验出现
实验过程中，未接触过雌性的青涩鼠（day1）通过接触，逐渐成长为『老司机』（day3）。在青涩鼠中，作者未观测到爬背或攻击行为（图 3j），而钙成像显示很多神经元对两性入侵鼠都有反应，随后两天，雌、雄性偏好的神经元都开始出现，但有反应的神经元总数未变（图 3a-c）。与之对应，性别偏好神经元群体间相似性分析表明差异逐渐增加（图 3e-i）。神经元群体性别偏好的分化可在隔离的小鼠身上持续数月。
有趣的是，7 只小鼠中有 2 只直至 day3 仍未发生神经元群体性别偏好分化，也未展现出爬背或攻击行为。你身边有这样的「活该单身狗」么？
图 3 性别偏好的 Esr1+神经元群体随经验出现
4. 社交经历促使 Esr1+神经元群体偏好分化
究竟是哪种行为导致动物出现性别偏好？
前文发现，Esr1+神经元群体性别偏好的分化伴随着爬背与攻击行为的增加（图 3j）。因此，作者关注爬背与性器嗅探两种行为（图 4a-c）。
作者首先将入侵鼠悬尾，仅允许实验鼠嗅探，试验 3 天（图 4d），发现 Esr1+神经元群体未分化（图 4e）。而如果取其中 2 只实验鼠继续进行 2 天的自由接触试验，则 Esr1+神经元群体之间的出现明显分化，同时观察到爬背与攻击行为（4f-h）。这些结果表明单独的同族气味并不足以促使 Esr1+细胞群体分化，社交行为是必要条件。
图 4 社交经历促使 Esr1+神经元群体偏好分化
进一步的行为分析发现，爬背总出现在攻击行为前（图 4 h）。初次爬背后，初次攻击前，Esr1+神经元群体分化显著增加（图 4i）。因此，作者猜测与异性的接触经历推动了攻击行为的出现与 Esr1+神经元群体性别偏好的分化。
实验中，作者将青涩鼠与雌性入侵鼠进行 30 min 暴露，24 h 后与雄性入侵鼠接触 10 min。所有实验雄鼠都对同性出现了攻击性，而只暴露雄性的对照组没有攻击行为（图 4k）。此外，与雌性入侵鼠接触的小鼠 Esr1+神经元分化明显，攻击性更强（图 4n-o）。
以上实验表明，实验鼠与雌性入侵鼠的社交经验就足以推动 Esr1+神经元性别偏好发生分化，并激发攻击性行为。
总结与讨论：
性作为人类原始本能之一，一直被认为是神经系统中先天继承下来的一部分，是一个「硬件」。该文章借助病毒载体和深层脑区钙离子成像技术，对小鼠下丘脑深处 Esr1+细胞群体的活动进行研究，揭示了如交配、攻击等先天本能也需要社会经验的激发，而对应的生理中枢也存在类似海马和皮层的经验依赖的可塑性特征。
和元上海始终关注神经科学领域的最新进展，为科研工作者提供优质的病毒载体，助力基础研究。
参考文献：
[1] Tingbergen, N. The Study of Instinct. (Clarendon Press, 1951).
[2] Lorenz, K. On Aggression. (Harcourt, Brace & World, 1966).
[3] Yang, C. F. et al. Sexually dimorphic neurons in the ventromedial hypothalamus govern mating in both sexes and aggression in males. Cell 153, 896-909, doi:10.1016/j.cell.2013.04.017 (2013).
[4] Lee, H. et al. Scalable control of mounting and attack by Esr1+ neurons in the ventromedial hypothalamus. Nature 509, 627-632, doi:10.1038/nature13169 (2014).
[5] Sano, K., Tsuda, M. C., Musatov, S., Sakamoto, T. & Ogawa, S. Differential effects of site-specific knockdown of estrogen receptor alpha in the medial amygdala, medial pre-optic area, and ventromedial nucleus of the hypothalamus on sexual and aggressive behavior of male mice. The European journal of neuroscience 37, 1308-1319, doi:10.1111/ejn.12131 (2013).
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