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肺脏基因递送指南：AAV血清型+启动子+注射方式+案例解析全攻略
45 人阅读发布时间：2026-09-24 14:19
肺脏是哺乳动物呼吸系统的核心功能器官，不仅承担氧气与二氧化碳的气体交换职能，还参与免疫防御、代谢调控、肺循环稳态维持等多种重要生理过程。其组织架构高度复杂，包含肺泡上皮细胞、肺血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、巨噬细胞等多种功能细胞，任一细胞类型的功能异常都可能诱发严重的肺部疾病，包括慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化、肺动脉高压等。
随着呼吸系统疾病研究向细胞特异性机制解析与基因治疗探索不断深入，精准的靶向基因递送工具已成为研究突破的核心支撑。重组腺相关病毒（rAAV）凭借免疫原性低、外源基因长期稳定表达、血清型组织嗜性丰富等优势，已成为肺部基因功能研究与疾病模型构建的主流载体。选择适配的AAV血清型、细胞特异性启动子与递送方式，是实现肺部高效、精准基因转导的核心前提。
01 AAV血清型的选择
目前AAV1、AAV2、AAV5、AAV6、AAV6.2ff、AAV9等血清型均被报道可以转导动物肺脏。基于血清型嗜性、注射方式及研究对象的不同，这些AAV对于肺脏的转导效率及感染部位也表现出差异。AAV6和AAV6.2ff经气管注射可以高效转导支气管和肺泡上皮细胞，且在肺类器官中也表现出良好的感染效率，因此在肺部基因递送中运用最为广泛。
和元生物拥有血清型AAV-LungM3和AAV-LungX。前者通过气管内注射较低剂量的病毒颗粒，实现高效、均匀且特异性转导肺脏，并且对于肺泡II型上皮细胞（alveolar type Ⅱ, ATⅡ）具有亲嗜性；后者基于和元自主创建的AAVneO®全新AAV血清型发现平台开发，通过静脉注射实现高效转导肺脏，并且具有肺内皮细胞亲嗜性，此外基本不会在肝脏富集，避免了可能引起的肝毒性等副作用。
AAV-LungM3均匀高效靶向肺组织
AAV-LungX尾静脉注射靶向肺内皮细胞
02 启动子的选择
若需要靶向肺脏整体，可以选择CMV、CBh、CAG等广谱启动子；细胞水平的精准递送则需要搭配细胞特异性启动子。针对肺脏不同研究细胞，常用的特异性启动子如下：
03 注射方式及注射剂量
肺部AAV基因递送主要分为经呼吸道递送与经血液循环递送两大途径，二者在操作难度、靶向特异性、病毒剂量与适用场景上各有差异，需根据研究目的灵活选择。
感染肺脏不同注射方式的比较
04 客户应用案例
甲型流感病毒持续对全球公共卫生构成重大威胁。中国农业科学院哈尔滨兽医研究所的研究团队开发了一种基于纳米抗体的蛋白水解靶向嵌合体，可提供针对多种流感病毒感染的广谱保护。在动物实验验证中，研发人员利用和元构建的AAV-LungM3经气管内注射将VHL-Nb170运输至肺部，该载体不会在小鼠体内引起任何副作用，实验结果显示呼吸道内的病毒复制显著受到抑制。
Nb-PROTACs对小鼠体内H1N1病毒的抗病毒功效
（Yichao Zhuang, et al., Signal Transduction and Targeted Therapy, 2026）
肺动脉内皮细胞（PAEC）功能障碍是肺动脉高压的病理特征。哈尔滨医科大学/厦门大学附属心血管病医院的研究团队利用AAV-LungX血清型配合内皮细胞特异性启动子Tie1，在小鼠体内肺内皮细胞中抑制Hcg20的表达，结果显示Hcg20缺陷小鼠的肺动脉加速时间、肺动脉速度时间积分以及肺动脉加速时间/射血时间比值均升高。该病毒载体由和元提供。
肺血管内皮Hcg20缺陷小鼠在低氧环境下的生理表型
（Jian Mei, et al., Circulation Research, 2025）
肺动脉高压（PH）是一种慢性且危及生命的疾病，其特征为肺血管重塑（PVR），这涉及肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）的异常增殖。东南大学附属中大医院的研究团队利用和元构建的AAV9血清型配合SM22α启动子，抑制肺动脉平滑肌中LONP1基因的表达，显著缓解PASMCs的线粒体功能障碍，降低糖酵解酶的表达，并减少乳酸的积累，从而减轻了PVR。
LONP1敲低显著减轻了Monocrotaline引起的肺动脉壁增厚
（Mingkang Li, et al., Clinical Science, 2025）
江南大学的研究团队发现辅酶类蛋白可减少肺泡巨噬细胞中前列腺素D2的产生并缓解过敏性气道炎症。研究人员利用和元提供的AAV6血清型配合CD68启动子精准靶向Cotl1−/−小鼠体内肺巨噬细胞，调控肺巨噬细胞中CLP表达升高，减轻屋尘螨（HDM）诱导的炎症。
在Cotl1−/−小鼠肺巨噬细胞中补充CLP可逆转HDM诱导的气道炎症
（Li-Long Pan, et al., Advanced Science, 2025）
2024年，河南科技大学第一附属医院研究团队发表了关于肺纤维化的研究成果。研究人员借助和元构建的AAV6载体在ficolin-B敲除小鼠体内重新过表达ficolin-B，使BLM诱导的肺纤维化得到恢复。结合其他实验结果，研究人员推测ficolin-1可能是开发改进的肺纤维化治疗策略的有希望的靶点。
肺特异性转基因表达的Fcnb保护小鼠免于肺纤维化
（Pengfei Gao, et al., Journal of Translational Medicine, 2024）
参考文献
[1] Zhuang Y, Chen L, Qin C, et al. A nanobody-based proteolysis-targeting chimera offers broad-spectrum protection against diverse influenza virus infections. Signal Transduct Target Ther. 2026;11(1):182.
[2] Mei J, Huang W, Meng Z, et al. Super-Enhancer-Driven HCG20 Promotes Pulmonary Hypertension Through U2AF2 Splicing. Circ Res. 2025;137(3):e19-e39.
[3] Li M, Zhang W, Zhang M, et al. LONP1 facilitates pulmonary artery smooth muscle cell glycolytic reprogramming by degrading MPC1 in pulmonary hypertension. Clin Sci (Lond). 2025;139(10):479-501.
[4] Pan LL, Ren Z, Li B, et al. Coactosin-Like Protein Reduces Prostaglandin D2 Production in Alveolar Macrophages and Alleviates Allergic Airway Inflammation. Adv Sci (Weinh). 2025;12(34):e01673.
[5] Gao P, Lu Y, Tang K, et al. Ficolin-1 ameliorates pulmonary fibrosis via directly binding to TGF-β1. J Transl Med. 2024;22(1):1051.
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和元生物
和元生物成立于2013年，作为深耕细胞和基因治疗核心领域的高新技术企业，专注于为细胞和基因治疗的基础研究提供基因治疗载体研制、基因功能研究、药物靶点及药效研究等CRO服务，可提供①组学服务：常规转录组、单细胞转录组、基因组、代谢组及蛋白组等。②载体构建和病毒包装：质粒、siRNA、腺相关病毒（AAV）、腺病毒（ADV）、慢病毒（LVV）、逆转录病毒（RV）、单纯疱疹病毒（HSV）等病毒载体生产服务，提供R&D、实验室级别、GMP级别满足研发、小动物、大动物NHP到临床的不同研究阶段的使用需求。③细胞实验服务：过表达、干扰稳定株构建，单克隆细胞株构建服务及细胞功能学、药效学实验服务。④动物实验及机制研究：神经、代谢、肿瘤动物模型、药效药代、病理切片及蛋白、核酸检测服务。⑤特色项目服务：CRISPR文库筛选服务，外泌体整体研究服务，AAV衣壳筛选服务、听力研究整体项目服务，满足客户定制化或一站式项目服务，助力基础科学研究，促进基础研究到临床转化应用，推动细胞和基因治疗行业发展。