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Science 特刊：让神经科学再次多彩斑斓
人阅读 发布时间：2017-12-04 17:07
前言——2017 年 Society for Neuroscience 年会前后，Science 杂志发表特刊，探讨了动物模型、大数据时代、前额叶构成、脑的时空和意识等问题。在此，我们选择一些略作编译，以飨读者。水平有限，疏漏在所难免，还请见谅。
今天的故事关于模型动物。
「我穿了这样的衣服，就可以看出我的王国里哪些人不称职；我就可以辨别出哪些人是聪明人，哪些人是傻子。是的，我要叫他们马上织出这样的布来！」
他付了许多现款给这两个骗子，叫他们马上开始工作……
「可是他什么衣服也没有穿呀！」一个小孩子最后叫了出声来。
「上帝哟，你听这个天真的声音！」，爸爸说。于是大家把这孩子讲的话私自低声地传播开来。
——《皇帝的新衣》
这是《皇帝的新衣》里的情节，之所以放在这里，主要是因为今天分享的观点来自一位年轻的科学家：加州大学伯克利分校的 Michael Yartsev 助理教授，他将为我们提供关于动物模型的全新观点，揭开神经科学的「新衣」。
当然，与童话故事不同的是，Michael Yartsev 不是孩子，动物模型也不是那个皇帝的新衣，神经科学中更不是衣不蔽体的自大皇帝。但各位一定有所感触，今天的神经科学界似乎没有老一辈科学家那个时代那般多彩斑斓，科学研究不似过去那般充满探险，而是出现很多的千篇一律，特别是动物模型，我们来看看 Michael Yartsev 的思考 1。
过去，刚开始学术生涯的年轻科学家们首先仔细确定他们感兴趣的科学问题，然后走出实验室找寻最适合探究这些问题的动物模型 2。这种科研模式曾经产生出一些神经科学史上影响深远的发现，而其中的很多研究都发展成为如今的「模式动物」，更有一些被授予诺贝尔奖以彰显它们广泛的重要性（图 1）。
然而，这些多种多样的模式动物却鲜见于如今的神经科学界，大多数的神经科学研究都集中于屈指可数的那几类动物中。10 年前，已有文献统计，神经科学界 75% 的研究采用了大鼠、小鼠或人类 3，如今情况只会更加极端。鉴于这种趋同性，我们必须问自己，这是为什么？这种模式动物的趋同性现状是否也带来了一些弊端？
图 1 不同的科学问题选择的不同动物模型
从依据问题寻找动物模型到不假思索使用模式动物
在我们的星球上有超过 800 万个物种，纵观神经科学史，科学家们依据克罗赫法则选择适合于他们问题的动物模型。例如，现代神经科学发展的早期，人们发现乌贼的巨大轴突直径达 1 mm，大约是普通神经元轴突的 50 倍，十分便于玻璃电极的记录。于是，Hodge 与 Huxley 利用乌贼（图 2）的巨大轴突，成功地揭示了动作电位产生与传输的机制 4。
使用乌贼进行的研究是典型的由科学问题出发，寻找模型进行研究。但为什么如今的神经科学家们往往不假思索，便采用惯用的那几种动物开展研究？究其根本，使用模式动物的优势远远超过其限制。
首先，模式动物的大量使用与各种先进技术的产生相互助益，最耀眼的例子就是基因操控技术的发展，各种完善的转基因模式动物极大地便利了神经科学家对神经元、神经环路的操控与研究。其次，大量实验室采用相同的动物，甚至探究相似的问题，研究成果之间可仔细对比，也推动了科学界的合作。另外，模式动物的产业化省去了培育动物的精力，使得科学家们更加专注于产出性科学研究。
图 2 用以研究动作电位的乌贼
尽管如此，大量研究集中于个别模式动物的现状已经显现出不可忽视的危机。
模式动物研究模式的危机
神经科学研究的研究非常广泛，因而集中于少数几种模式动物的研究能够解决所有问题么？显然不能！
神经科学逐渐丢失的版图
不同动物具有特点迥异的行为与功能，有些专门化的功能仅在少数动物中存在。所以聚焦于少数模式动物的研究，已然将模式动物不具备的功能排除在神经科学研究的版图之外。尤其是人类自身所拥有的专门化的功能，在模式动物身上无法开展研究。
以声乐学习（Vocal learning， 即通过模仿学习发音的能力）为例，这种人类获得语言的核心机制仅为极少数非模式动物拥有，例如鸟类中的鸣禽和哺乳动物鲸类、大象、非人灵长类与蝙蝠。所以现在与此相关的神经机制研究主要在鸣禽中开展 5，未来，我们只能借助遗传学技术与研究设备的发展，才能推进哺乳动物的相关研究。而如果我们不选用多样动物进行研究，显然难以到达那样的未来。
图 3 Songbird
被忽视的研究捷径
如果你研究的功能不在模式动物中存在，那么我们显然无法以她为对象进行研究。但事实上，以模式动物为对象进行常见功能的探究也不见得是最佳策略。
动物的寿命往往与其体型成正相关 6，模式动物也是如此，但人类并不在此列。以模式动物为对象进行衰老及其相关神经疾病的研究并不能全面推及人类。但有一种啮齿动物—裸鼢鼠（Heterocephalus glaber，图 4），寿命达 30 年 7，是同等体型小鼠寿命的 10 倍，是揭示长寿秘密的合适对象 8,9。此外，裸鼢鼠强大的低氧耐受能力、疼痛耐受能力和完全的癌症免疫能力都是相关议题不可多得的实验对象。
因此，我们不能忽略对这种神奇动物的研究，可很遗憾，相关研究很少，我们看到大量的衰老或退行性疾病的研究仍集中于小鼠。
图 4 裸鼢鼠
比较学研究的缺失导致我们对科学发现的错误解读
除了上述模式动物对相关科学问题的适用性外，广泛的多物种研究也有利于确认神经机制的跨物种适用性，并以此推及人类。缺少比较学研究可能导致整个神经科学界在相关议题误入歧途。
例如，包括人类在内的众多动物都具备声音定位的能力。以仓鸮（图 5）为动物模型的研究揭示对来自双耳兴奋性刺激的探测是声音定位的神经机制，然而科学家同时发现，与仓鸮相反，啮齿类动物通过探测双耳抑制性输入来实现相同功能 10。这意味着，不同动物以不同的神经机制完成相同功能，所以我们需要比较才能得出结论。
图 5 仓鸮
除此之外，比较学研究对科研发现的帮助也不可忽视。成年鸣禽前脑神经元再生的发现就曾打消学界对成年啮齿动物神经元再生现象的疑虑 11-13，使该方向的研究火热起来。
遗传背景单一导致机制研究转化成效低下
人类疾病动物模型（几乎都是转基因小鼠）的建立是学界最受基金支持的方向之一，人们希望这些动物模型上的发现能够转化为相关疾病的治疗手段。遗憾的是，这种转化率相当低 14。
究其原因，我们发现实验小鼠是在均一环境下繁育而成的近交系，这些小鼠之间有着近似双生子般的遗传相似性 15,16。然而人类多样的遗传背景、个体差异和复杂的环境是决定人类对孟德尔式疾病及复杂疾病抗性或易感性的核心因素 17,18。
尽管实验转基因动物模型的研究为相关疾病提供了宝贵信息，但弥补转化鸿沟需要更多样的疾病模型提供不同视角，促进我们对复杂人类疾病的理解与治疗。
图 6 以帕金森为例比较小鼠和人的疾病模型
神经科学再次多彩斑斓的时机已经来临
过去几十年，基因组测序与基因编辑技术的飞速发展是神经科学研究集中于少数模式动物的主要推力，丰富的转基因模式动物种系成为科学家操纵神经系统的有力工具。有趣的是，也正是遗传学技术的发展，为神经科学再次多样化奠定了基础，因为基因组测序的成本越发降低 19；同时，以病毒为载体的遗传操纵技术日新月异，科学家可以越过转基因种系的培育对各种遗传背景的物种方便地进行遗传操纵 20。
病毒载体（来自 http://www.oobio.com.cn/）
尽管技术基础已逐渐成熟，非模式动物模型的使用仍面学界与基金的挑战。相比于产业化的模式动物，非模式动物模型需要大量的资金来建立动物饲养、合适的设备与操作流程，同时还需满足政策条文和伦理要求。此外，非模式动物的研究并不能保证快速的回报，来支持学术地位的提升、竞争有限的基金支持。
尽管再次扩大神经科学研究的疆土益处多多，但这显然需要学界卓绝的努力来克服种种困难，也需要基金的大量支持和产业化公司的帮助。
结语
文末，Michael Yartsev 问道：着眼于神经科学未来的学者们应该做些什么？
答案万千，但科学研究总没有捷径，在这条路上的某个节点，科研工作者将不可避免地考量与选择适合的动物模型。Michael Yartsev 希望年轻的科学家们意识到，你应该也必须以科学问题为导向，而非现成的模式动物。
模式动物，非模式动物模型，新模式动物，我们希望神经科学多彩斑斓。
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参考文献
1 Yartsev, M. M. The emperor's new wardrobe: Rebalancing diversity of animal models in neuroscience research. Science 358, 466-469, doi:10.1126/science.aan8865 (2017).
2 Marder, E. Non-mammalian models for studying neural development and function. Nature 417, 318-321, doi:10.1038/417318a (2002).
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转发：新声音：关于模式动物的深入思考
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